肝细胞癌（HCC）是全球常见的恶性肿瘤，尤其在亚洲地区高发。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用显著改善了晚期HCC患者的预后，但仍有大量患者在二线治疗失败后陷入无药可用的困境。
2025年3月19日，发表在顶级学术期刊《自然》（Nature）上的一项由浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队领衔的临床研究（NCT04806464）[1]，为这些患者带来了新的希望。该研究首次报道了一种新型溶瘤病毒VG161在治疗难治性HCC患者中的安全性、有效性和免疫调节作用，为肝癌免疫治疗领域注入了新的活力。
【要点提炼】
溶瘤病毒VG161在难治性肝细胞癌患者中显示出良好的安全性和初步疗效。
VG161能够激活抗肿瘤免疫反应，增加T细胞浸润。
VG161对既往免疫治疗反应不佳的患者可能有效。
研究团队开发了一个疗效预测模型，有助于筛选出最可能从VG161治疗中获益的患者。
溶瘤病毒疗法与其他疗法的联合应用，是未来的重要发展方向。
总入组人数为44例，疗效评估人数为37例HCC患者, 为了更客观评估VG161疗效, 进一步分析了其中的34名患者。
安全性增强： VG161删除了病毒的ICP34.5基因，该基因与病毒的神经毒性有关。
携带免疫调节基因： VG161表达IL-12, IL-15, IL-15Rα 和一个PD-1–PD-L1-阻断融合蛋白。IL-12和IL-15能够协同作用，刺激免疫细胞；PD-1/PD-L1阻断融合蛋白则可以缓解肿瘤微环境中的免疫抑制。
基于以上特点，溶瘤病毒能够像“智能炸弹”一样，专门感染并入侵癌细胞，然后在癌细胞内部大量复制自身，最终导致癌细胞破裂死亡（溶解）。
当癌细胞被溶瘤病毒破坏时，会释放出肿瘤特有的“身份标识”（肿瘤相关抗原，TAAs）以及“危险信号”（DAMPs）。这些物质就像是向身体的免疫系统发出“警报”，告知其存在癌细胞。这些“警报”能够激活身体的先天性免疫系统（快速反应部队）和适应性免疫系统（更精准的特种部队），从而引发针对肿瘤细胞的全面攻击。
溶瘤病毒疗法的独特之处在于它结合了直接杀灭癌细胞和激活免疫系统两种机制，形成“双管齐下”的治疗效果。通过直接溶解癌细胞，溶瘤病毒可以有效减少肿瘤的体积和扩散。
不仅如此，溶瘤病毒能够将原本对免疫系统“隐形”或不敏感的“冷肿瘤”，转变为能够被免疫系统识别和攻击的“热肿瘤”，从而增强免疫疗效。溶瘤病毒激活的免疫反应有可能在体内建立长期的免疫记忆，这意味着即使在治疗结束后，免疫系统也可能记住并持续监控，防止肿瘤复发。
临床试验数据：安全与疗效双突破
这项发表在《自然》杂志上的多中心、开放标签的I期临床试验，旨在评估VG161在治疗难治性肝癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学特征以及初步疗效。研究共纳入44例晚期肝癌患者，这些患者均已接受过至少二线标准治疗但仍出现疾病进展。研究结果显示：
安全性： VG161表现出良好的安全性，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。最常见的不良反应为发热、疲劳、寒战等，多为轻至中度，且可自行缓解。
疗效： 在可评估疗效的37例肝细胞癌患者中，根据mRECIST标准，客观缓解率（ORR）达到18.92%，疾病控制率（DCR）达到64.86%。有患者实现了肿瘤的显著缩小甚至部分缓解。
免疫调节： VG161治疗后，患者肿瘤组织中CD3+ 和 CD8+ T细胞浸润显著增加，外周血中淋巴细胞亚群，血浆细胞因子和T细胞免疫标志物水平有改变，提示VG161能够有效激活抗肿瘤免疫反应。
既往免疫治疗影响： 研究还发现，既往接受过免疫检查点抑制剂治疗且疗程较长的患者（PreCPI> 3个月），在接受VG161治疗后，中位OS显著延长（17.30个月 vs 7.40 个月，P=0.04)。这提示VG161可能对既往免疫治疗反应不佳的患者有效。为了更客观评估VG161的疗效，研究人员排除了仅接受过一线治疗失败的患者和因COVID-19去世的患者，对剩余的34例患者进行分析，ORR为17.65%。
疗效预测模型： 研究团队还基于患者的基因表达谱，开发了一个疗效预测模型（ViroPredict 1.0），该模型包含五个风险基因（SEZ6, AKR1C1, LILRA5, NCKAP5 和 SETD9），能够帮助预测哪些患者更有可能从VG161治疗中获益。
基于mRECIST的治疗反应
VG161在难治性肝细胞癌患者中取得的突破性进展，为溶瘤病毒疗法的临床应用提供了新的数据支持。文章通讯作者梁廷波教授指出，“这些发现为VG161成为难治性肝细胞癌患者的三线治疗选择提供了可能，也为溶瘤病毒免疫疗法的进一步发展指明了方向。”未来，随着基础研究的不断深入和临床试验的不断推进，溶瘤病毒有望成为肿瘤治疗的重要手段。
1. Shen Y, Bai X, et al. Oncolytic virus VG161 in refractory hepatocellular carcinoma. Nature. 2025 Mar 19. doi: 10.1038/s41586-025-08717-5.
2. Lin D, Shen Y, Liang T. Oncolytic virotherapy: basic principles, recent advances and future directions. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):156.
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