胃癌（GC）是一种常见的消化道恶性肿瘤，我国胃癌患者具有分期晚、肿瘤负荷大、异质性强及预后差的特点，近一半的患者确诊时已为晚期。转移性胃癌的5年生存率不足10%[1]。肝脏是胃癌最常见的血行转移靶器官，IV期胃癌患者肝转移发生率高达41.30%[2]，明显高于其他脏器。近年来，包括RATIONALE-305研究在内的多项III期临床研究已经证实免疫治疗的加入可以显著改善晚期HER2阴性胃癌患者的远期生存[3]，但也有研究表明GC患者发生肝转移可能是免疫治疗期间全身进展的预测因素，与较差的总生存（OS）相关[4]。本案例报告介绍了RATIONALE-305研究中一例晚期胃癌伴多发肝转移患者，接受卡培他滨加奥沙利铂（XELOX）方案联合替雷利珠单抗治疗持续35周期后出组，截至目前未出现疾病进展，无进展生存（PFS）达63个月以上。
患者基本情况
男，49岁。
主诉：患者于2019年7月因无诱因上腹部胀痛6月余，加重伴反酸嗳气3天就诊。
既往史：既往体健。否认肝炎、结核等传染病史。无心脏病、高血压、糖尿病病史。否认重大外伤史。预防接种史不详。
个人史：出生于原籍，无烟酒药物等不良嗜好，无疫水接触史，无特殊化学品及放射性物质接触史。
过敏史：食物过敏，过敏食物为海鲜。无药物过敏。
家族史：否。
疾病检查及诊断
2019年8月进行疾病诊断检查，检查及诊断结果如下：
· CT诊断：胃底贲门-胃体小弯侧胃壁广泛病变，最厚处约36mm，考虑胃癌。贲门周围、胃左、腹腔干及腹主动脉旁多发淋巴结转移，大者短径约22mm，部分融合。肝S3转移瘤，直径约55mm。
· 胃镜检查：食管距门齿40cm以下至贲门、胃底、胃体上部小弯例见巨大溃疡型肿物，表面有溃烂，覆坏死物，局部僵硬，內镜可以通过，活检4块。
· 距门齿约40cm以下至贲门、胃底、胃体上部小弯侧病灶处正常管壁结构消失，代之以不均质低回声，累及全层，局部突破浆膜层，与周围肿大淋巴结融合，肿物与肝脏、胰腺分界尚清。肿物最厚约16.05mm。
· 幽门旁、腹腔干旁、胃小弯、胃左动脉旁见多发淋巴结低回声，呈类圆形或不规则形，小弯侧淋巴结相互融合，最大约28.23mm×39.16mm。
· 贲门旁、下食管旁见4个淋巴结低回声，呈类圆形，均质、界清，未见淋巴门结构，其中一个大小约0.5×0.6cm。
· 病理：中分化腺癌，Lauren 分型：肠型。
· 免疫组化结果：HER2（1+），MLH1（+），MSH2（+）， MSH6（+），PMS2（+），pMMR。
最终诊断：贲门中分化腺癌伴肝转移（cT4aN3M1）。
一线治疗经过及疗效
◆ 2019年8月患者自愿入组RATIONALE-305 “一项对比替雷利珠单抗（BGB-A317）联合铂类药物及氟嘧啶类与安慰剂联合铂类药物及氟嘧啶类作为局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌一线治疗的安全性和有效性的随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究”。研究结束后揭盲显示该患者在替雷利珠单抗治疗组。
◆ 2019年8月28日至2019年12月12日行XELOX+替雷利珠单抗方案1~6疗程治疗，2程后评价疾病稳定（SD），4程后评价部分缓解（PR）。
◆ 2020年1月2日至2021年8月12日行卡培他滨+替雷利珠单抗治疗C7~35程。最佳疗效PR-confirm，无骨髓抑制。
◆ 2021年8月31日出组，患者出组后未再行任何抗肿瘤治疗。截至最后一次影像评估，未出现疾病进展。目前身体情况可，定期复查。
安全性
· 不良反应：C9~C10轻度手足末端麻木。
近期随访
患者于2024年10月复查显示胃部未见明确病变，较前相仿。胸下段食管旁、贲门旁、腹腔、腹膜后多发小淋巴结，部分稍显缩小，其余较前相仿，大者短径约7mm。肝S3转移瘤治疗后改变，范围大致同前，肿瘤活性不明显。
2024年10月21日复查
本期特邀专家——邱妙珍 教授
中山大学肿瘤医院内科主任医师，博士生导师
教育部青年长江学者
广东省自然科学杰出青年基金获得者
美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者
中国抗癌协会“胃癌未来科学家奖”一等奖
人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖
入选2024全球前2%顶尖科学家“年度科学影响力排行榜”
主持科技重大专项子课题、国自然面上等国家级和省部级基金11项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项4项
CSCO胃癌专家委员会委员、CSCO胃癌指南撰写成员
在BMJ、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文80余篇，H-index 47
专家点评
该患者以贲门中分化腺癌伴肝转移及广泛淋巴结转移为特征，符合我国胃癌患者分期晚、肿瘤负荷大的流行病学特点。患者一线接受替雷利珠单抗联合XELOX治疗6周期后序贯卡培他滨+替雷利珠单抗维持治疗至35周期，无进展生存期（PFS）突破63个月，其超长生存获益的原因值得深入探讨。
该患者为肠型中分化腺癌（Lauren分型）、HER2阴性（1+）、pMMR状态，PDL1 TAP≥5% ，TAP≥5%可能是该患者对免疫治疗存在潜在响应性的主要因素。尽管有部分研究提示肝转移是胃癌免疫治疗疗效的负向预测因子，但本病例显示肝转移灶经治疗后肿瘤活性消失，且持续缓解。在今年的ASCO-GI会议上我们报道了RATIONALE-305研究的肝转移亚组结果，肝转移 [HR，1.18（95% CI 1.02~1.36）]与较短的总生存期显著相关，在合并肝转移的患者中，替雷利珠单抗组的总生存期比安慰剂组更长[中位OS：13.9个月 vs. 12.9个月；HR，0.77（ 95% CI 0.62~0.96）]，提示胃癌肝转移患者能从免疫治疗中获益。
该患者出组后未接受任何抗肿瘤治疗仍持续缓解，提示免疫治疗可能诱导了持久的免疫记忆效应，这与多个胃癌一线免疫治疗研究中观察到免疫治疗组停药后仍维持生存曲线的平台期现象一致。
该患者在持续用药2年后是否应该手术探查，尽可能切除原发灶和转移灶，这是一个有争议的问题，我们当初也建议了患者进行MDT讨论，但该患者非常抗拒手术，拒绝了MDT，在2年治疗结束后患者接受过胃镜检查，病理活检未见肿瘤，其肝脏病灶是否还有活性也未能得知（患者拒绝做PET），但回顾性的来看，患者出组已有3年半，仍然未发现进展，临床上考虑属于临床完全缓解（cCR），对于这类患者是否应该手术，能否watch and wait？我想更重要的是要找到特异性的生物标志物或预测模型去精准筛选能豁免手术的人群。关于这方面的分析我们也正在开展。
1.Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.
2.Qiu MZ, Shi SM, Chen ZH, et al. Frequency and clinicopathological features of metastasis to liver, lung, bone, and brain from gastric cancer: a SEER-based study. Cancer Med 2018; 7: 3662–3672.
3.Qiu MZ, Oh DY, Kato K, et al. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first line treatment for advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: RATIONALE-305 randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2024 May 28;385:e078876.
4.Motoo I, Ando T, Hamashima T, et al. Liver metastasis affects progression pattern during immune checkpoint inhibitors monotherapy in gastric cancer. Front Oncol 2023; 13: 1193533.
排版编辑：肿瘤资讯-高惠
下期预告
胃癌伴腹膜转移患者的长生存之路—免疫治疗攻坚克难
往期回顾：
【胃癌】转“胃”为安——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合SOX治疗后成功转化达到病理完全缓解
【胃癌】救难“介胃”，白鱼“入”舟——一例转移性胃癌患者经替雷利珠单抗联合介入后达到完全缓解并长期获益
【胃癌】“胃”来可期：一例HER2阳性胃癌患者围术期应用替雷利珠单抗联合方案达到病理完全缓解并长期获益
【胃癌】替雷利珠单抗联合化疗为晚期多发转移胃癌带来持久获益：持续PR至今，PFS已超17个月
【胃癌】一例胃癌肝转移患者经替雷利珠单抗联合化疗方案后获得手术机会并获得长期生存
【胃癌】一例食管胃结合部腺癌患者围手术期应用替雷利珠单抗联合方案达到病理完全缓解并长期获益
【胃癌】一例晚期胃癌患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗后成功转化手术并获得长期生存
【胃癌】替雷利珠单抗联合化疗为胃癌肝转移患者带来持久获益：DOR超过66个月
【胃癌】晚期贲门癌伴多发肝转移患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗后获长期缓解，DOR超过53个月
【胃癌】胃肝样腺癌术后肝转移，免化治疗后临床获益超五年，完全缓解超四年
【胃癌】一例胃癌肝转移合并腹膜转移患者一线化免治疗后实现持续缓解
【胃癌】贲门癌术后腹膜后淋巴结转移患者经替雷利珠单抗联合化疗治疗后DOR达4年
【胃癌】一例胃癌术后复发转移患者一线化免联合达临床完全缓解（cCR），免疫单药维持实现51个月持续cCR
【胃癌】 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗低分化胃腺癌：一例PFS超4年的长期生存案例
【胃癌】一例胃癌肝转移患者一线化免联合持续缓解43个月后成功进行手术，达到无疾病证据（NED）状态
【胃癌】一例胃癌术后复发转移患者一线化免联合PFS超54个月
【胃癌】一例后腹膜淋巴结转移胃癌患者经化免治疗后高质量生存，PFS超过55个月
苏公网安备32059002004080号
