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周芳教授：R/R CLL治疗新进展——泽布替尼的疗效与生存优势

2025年04月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKis）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗中应用广泛。泽布替尼作为新一代共价BTKi在初治及复发/难治性CLL患者中展现出优异的疗效。然而，目前仍缺乏新一代BTKi泽布替尼与阿可替尼在R/R CLL患者中的头对头临床试验。本研究采用MAIC方法对两种BTKi在CLL中的疗效进行了比较。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请湖南省肿瘤医院周芳教授对该研究结果进行点评，详情如下。

该项MAIC使用ALPINE研究中泽布替尼组的个体患者数据（IPD）与ASCEND研究中阿可替尼组的聚合数据进行匹配。由于ALPINE和ASCEND试验之间缺乏共同的对照组，采用无锚点MAIC。MAIC分析使用了中位随访时间相似的数据集（ALPINE为39个月，ASCEND为36个月）。

ALPINE研究中泽布替尼组（n=327）的IPD被重新加权，以匹配ASCEND研究中阿可替尼治疗患者（n=155）的特征，并调整了确定的预后因素或治疗效果的预测变量。而敏感性分析考虑了匹配不同变量集的影响。从ASCEND研究报告的Kaplan-Meier曲线中重建阿可替尼组的PFS和OS的伪IPD。鉴于ASCEND研究与ALPINE研究的时间与COVID-19大流行有关，研究者还进行了调整以中和COVID-19对ALPINE的影响。另外，研究中采用加权Cox比例风险模型比较研究者评估的无进展生存期（PFS-INV）和总生存期（OS）；采用加权逻辑回归模型比较完全缓解（CR）。

R/R CLL治疗新选择：

泽布替尼在PFS和CR方面表现更优

在未调整的人群中，两种BTKi的相对治疗效果分析显示，泽布替尼组的PFS-INV和OS的风险比分别为0.77（95%CI：0.55-1.07）和0.60（95%CI：0.37-0.97）。

泽布替尼的有效样本量经调整后为184.8。匹配后，泽布替尼组的PFS-INV显著改善，风险比为0.68（95%CI：0.46-0.99；P=0.0448），OS显示出潜在改善。另外，泽布替尼组的CR率更高，优势比在未调整和调整分析中分别为2.88（95%CI：1.18-7.02；P=0.0198）和2.90（95%CI：1.13-7.43；P=0.0270）。另外，敏感性分析结果一致，表明泽布替尼在PFS-INV和CR方面更有利

结论

总体而言，该项MAIC分析显示，泽布替尼在R/R CLL患者中具有更显著的PFS和CR优势，且可能改善患者的OS。结果在多次敏感性分析中保持稳健，表明泽布替尼在治疗R/R CLL方面具有更优越的疗效和生存优势。

这一结论为临床实践中泽布替尼的应用提供了更强的证据支持。对于R/R CLL患者，泽布替尼可能是更优的治疗选择。然而，未来仍需要更多直接比较的研究来进一步验证这些发现，以确立泽布替尼在CLL治疗中的地位。综上所述，泽布替尼在R/R CLL治疗中展现出的疗效优势有可能使其成为该患者群体的一个重要治疗选择。

专家点评

周芳教授

主任医师

湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科主任医师
湖南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会慢性淋巴细胞白血病学组副组长
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会肿瘤心脏病专业委员
湖南省抗癌协会血液肿瘤专业委员

周芳教授：CLL/SLL被视为同一成熟B细胞肿瘤的两种表现形态，区别在于肿瘤性淋巴细胞的主要浸润部位——当外周血及骨髓受累占优势时诊断为CLL，而以淋巴结肿大为主、血液受累轻微时则归类为SLL。在分子风险分层中，IGHV突变状态占有核心地位：IGHV未突变者预后明显不及突变者。细胞遗传学异常如del(13q14)、+12、del(11q22)及del(17p13)构成了经典的预后分组，其中del(17p13)/TP53突变是驱动耐药和不良转归的关键因素。流式细胞术下，CLL/SLL细胞呈现CD5⁺、CD19⁺、CD23⁺、CD200⁺、ROR1⁺的表型，而CD10、FMC7为阴性，表面免疫球蛋白、CD20、CD22及CD79b呈特征性的弱表达。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）被视为CLL的前驱状态，几乎全部CLL病例均可追溯至MBL阶段。所谓复发/难治性CLL/SLL，泛指对前线治疗应答不足或缓解后再次进展的疾病状态。尽管以共价BTK抑制剂和BCL-2抑制剂为代表的靶向药物极大延长了患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），但疾病的复发和耐药终将出现，成为临床处理的持久难题。BTK（Bruton酪氨酸激酶）位于B细胞受体（BCR）信号通路的核心节点，对B细胞的发育、活化、增殖和生存不可或缺。BTK抑制剂作用依赖于与BTK激酶域第481位半胱氨酸（C481）之间形成不可逆共价键，借此占据ATP结合口袋，持久阻断激酶活性及下游信号传递。

该研究展现了新一代BTKi泽布替尼在R/R CLL治疗中的优势。通过MAIC方法，对ALPINE研究中泽布替尼组和ASCEND研究中阿可替尼组的数据进行了科学比较。结果显示，泽布替尼在PFS-INV方面显著更优，HR为0.68，提示泽布替尼可有效延缓疾病进展。在OS方面，泽布替尼也显示出潜在的改善趋势，虽未达到统计学显著性，但为患者的长期生存带来了希望。此外，泽布替尼在CR率方面更高，OR在未调整和调整分析中分别为2.88和2.90，表明泽布替尼更能促进患者的深度缓解。这些结果在多次敏感性分析中保持一致，进一步验证了泽布替尼的疗效优势。该研究为临床医生在选择R/R CLL治疗方案时提供了重要的参考依据，泽布替尼凭借其在PFS-INV、OS和CR方面的显著优势，有望成为R/R CLL患者更优的治疗选择。然而，仍需更多直接比较的研究来进一步验证这些发现，以确立泽布替尼在R/R CLL治疗中的地位。

最后，展望未来，泽布替尼的临床价值将可沿以下三条主线进一步拓展和深化：其一，以泽布替尼为骨架，MRD指导有限疗程三药联合方案，使患者得以在深度缓解后安全停药，从根本上改变复发/难治性患者长期持续用药的治疗范式；其二，探索泽布替尼与新一代BCL-2抑制剂（如索托克拉）的联合方案，以期在更高比例的患者中实现不可检测MRD；其三，明确泽布替尼进展后的耐药机制，系统构建序贯非共价BTK抑制剂、BTK降解剂及CAR-T治疗的多线治疗路径，为各阶段耐药患者提供有序衔接的全程管理策略。这些方向的持续突破，将进一步提升泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL中的临床价值，推动该疾病治疗从长期控制向深度缓解乃至功能性治愈的目标不断迈进。

参考文献

Mazyar Shadman,EFFICACY OF ZANUBRUTINIB VERSUS ACALABRUTINIB IN THE TREATMENT OF RELAPSED OR REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (R/R CLL): A MATCHING-ADJUSTED INDIRECT COMPARISON (MAIC),EHA P700

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