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TIGIT抑制剂联合T+A一线治疗HCC疗效再提升，研究见刊Lancet Oncol！

03月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）在线发表了题为“Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌（MORPHEUS-Liver）：一项随机、开放标签的1b/2期研究”的临床研究。该研究由美国加州大学洛杉矶分校Richard S Finn教授牵头，旨在探索抗TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗及抗血管生成药物贝伐珠单抗的三联方案一线治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的疗效。结果显示，联合组显示出良好的疗效和安全性。这是首个验证抗TIGIT疗法在HCC中潜力的随机、全球性研究，目前相关Ⅲ期临床试验（IMbrave152/SKYSCRAPER-14）已启动。【肿瘤资讯】将该研究整理如下，以飨读者。

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当前，免疫治疗已改变了晚期HCC的治疗格局，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案经IMbrave150 Ⅲ期试验证实优于索拉非尼，成为不可切除肝癌的一线标准治疗。但患者的生存获益仍存在差异，中位总生存期不足2年，且存在因肿瘤异质性导致的治疗应答差异。

基于TIGIT免疫检查点在肝癌微环境中高表达于CD4+T细胞及调节性T细胞的生物学特性，新型抗TIGIT单抗Tiragolumab与阿替利珠单抗联用显示出协同激活T细胞和自然杀伤细胞的潜力；且既往早期临床试验已证实该联合方案在实体瘤及非小细胞肺癌中的安全性和初步疗效。MORPHEUS-Liver研究旨在通过动态疗效监测加速验证Tiragolumab联合阿替利珠单抗与贝伐珠单抗三联方案相对于标准治疗的临床价值，从而为解决肝癌治疗瓶颈提供新策略。

研究方法

MORPHEUS-Liver研究（NCT04524871）是一项随机、开放标签、全球多中心、1b/2期伞式研究；纳入18岁及以上、既往未经治疗的局部晚期不可切除肝细胞癌成人患者，其ECOG评分为0~1，Child-Pugh分级为A级，且预期生存期至少为3个月。

入组患者按照2:1随机分组：（1）Tiragolumab 600 mg联合阿替利珠单抗1200 mg和贝伐珠单抗15 mg/kg，D1，Q3W；（2）或阿替利珠单抗1200 mg联合贝伐珠单抗15 mg/kg治疗，D1，Q3W；直至出现不可接受的毒性反应或失去临床获益；主要研究终点：客观缓解率（ORR），次要研究终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、特定时间点的总生存率、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

研究疗效结果

在2020年8月20日~2022年2月10日期间，共纳入59例被随机分配至接受Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（n=41）或阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（n=18）治疗。截至2023年8月21日，联合组中位随访20.6个月，33%的患者仍在治疗；对照组中位随访14.0个月，11%的患者仍在治疗。按照RECIST v1.1标准，联合组确认的ORR为43%（95% CI 27% ~59%），显著高于对照组的11%（95% CI 1%~35%），且所有缓解均为部分缓解。使用肝癌修正RECIST标准时，联合组ORR升至55%（95% CI 38%~71%），对照组为17%（95% CI 4%~41%）。两组治疗的中位DoR均无法评估。

表1 总体缓解数据

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联合组中位PFS为12.3个月，显著长于对照组的4.2个月（HR=0.51，95% CI 0.27~0.95），6个月和12个月PFS率分别为75% vs 41%、50% vs 24%。OS方面，联合组为28.9个月，对照组为15.1个月（HR=0.39，95% CI 0.19~0.78）。

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图1 可评估疗效人群的Kaplan-Meier生存图：（A）PFS和（B）OS

研究安全性数据

联合组中位安全随访时间15.7个月，对照组5.5个月。58例患者均报告有任何级别不良事件，联合组3~4级不良事件发生率为40%（16/40），对照组为50%（9/18），主要包括高血压（15% vs 11%）、AST升高（8% vs 6%）和蛋白尿（5% vs 11%）。整体而言，在标准治疗上增加Tiragolumab，似乎并未增加治疗相关或免疫介导的不良事件严重程度，也未发现新的安全性信号。

总之，该研究结果显示，对于不可切除的肝细胞癌患者，在标准治疗基础上联合Tiragolumab或更具有临床活性。基于这些数据，有必要进一步探索Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的三联治疗方案。

参考文献

Richard S Finn, Baek-Yeol Ryoo, Chih-Hung Hsu, et al. Tiragolumab in combination with atezolizumab and bevacizumab in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma(MORPHEUS-Liver):a randomised, open-label, phase 1b–2, study. Lancet Oncol. 2025 Jan 21; Published Online January 21, 2025.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-HYF

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