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脑脊液循环肿瘤DNA分析在中枢神经系统转移瘤风险分层和精准治疗中的应用

06月11日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中枢神经系统（CNS）转移是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见的并发症之一，包括脑转移（BMs）和软脑膜转移（LMs）。近年来，CNS转移的发生率不断上升，且其临床表现高度异质化，给治疗带来了巨大挑战。传统的脑组织活检存在风险且难以重复进行，而液体活检技术的出现为解决这一问题提供了新的思路。脑脊液（CSF）循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种新兴的生物标志物，已被证实优于血浆ctDNA用于LMs的诊断和CNS肿瘤的分子特征分析。然而，关于CSF ctDNA在CNS转移瘤中的临床应用潜力仍有许多问题亟待解答。近期，《Nature Medicine》杂志发表了一项突破性研究，深入探讨了CSF ctDNA在NSCLC患者CNS转移中的多重价值，为临床实践提供了新的方向。

CSF ctDNA在CNS转移中的临床应用前景可期

在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，中枢神经系统（CNS）转移的发生率呈上升趋势，且其临床表现高度异质化，导致许多患者面临早期死亡的风险。由于脑部肿瘤活检的局限性和危险性，我们对CNS转移的独特分子特征和生物标志物的理解仍十分有限。液体活检技术的出现为克服这一挑战提供了可能，而脑脊液（CSF）循环肿瘤DNA（ctDNA）因其在诊断软脑膜转移（LMs）和分子特征分析中的优越性而备受关注。然而，关于CSF ctDNA在CNS转移中的临床应用潜力，仍有许多问题亟待解答，例如其在CNS转移中的检测决定因素、风险分层模型的验证以及与治疗匹配的可行性等。

CSF ctDNA在多维度展现应用优势

患者队列

研究纳入了584名伴有CNS转移的NSCLC患者，其中脑转移（BMs）229例，软脑膜转移（LMs）341例，疑似LM 1例，无CNS转移的NSCLC 13例。共收集779份脑脊液（CSF）样本和302份配对肿瘤组织样本。研究团队对这些样本进行了全面的基因组分析，并结合患者的临床病理特征和长期随访数据，旨在揭示CSF ctDNA与CNS转移瘤负荷之间的关系、评估其独立预后价值，并探索基于CSF ctDNA的精准治疗策略。

脑脊液ctDNA反映脑转移瘤负荷

CSF ctDNA阳性与较短的总生存期（OS）独立相关（HR=1.9，95% CI=1.56–2.39，P<0.0001）。在未经治疗和既往治疗的患者中，以及LMs和BMs患者中，ctDNA阳性均与更差的预后相关。CSF细胞学阳性、LM诊断和既往治疗是CSF ctDNA阳性的主要预测因素。在有可测量脑病变的患者中，CSF ctDNA阳性组的脑病变最长径之和（SLD）显著高于阴性组，且SLD与ctDNA的最大变异等位基因频率（VAF）呈显著正相关（P=0.0018）。

脑脊液ctDNA作为独立预后因素

多变量Cox回归分析显示，CSF ctDNA阳性、较差的体能状态（PS）、阳性CSF细胞学、较大的转移负荷和疾病进展均与较差的生存相关（P<0.001）。CSF ctDNA检测独立预测较差生存（HR=1.87，95% CI=1.48–2.38，P<0.001）。

脑脊液ctDNA在LMs和BMs风险分层中的作用

在310名可评估EANO-ESMO LM亚型的患者中，CSF ctDNA检测率在Type I组（90.4%）高于Type II组（73.8%，P=0.0002），但LM亚型并未预测患者生存（中位OS：Type I为12.3个月，Type II为11.4个月，HR=0.84，95% CI=0.63–1.11，P=0.2）。相比之下，CSF ctDNA阳性患者的中位OS为10个月，阴性患者为18.1个月（HR=1.95，95% CI=1.32–2.88，P=0.0006）。在61名新诊断的BMs患者中，CSF ctDNA阳性患者的中位OS为17.5个月，阴性患者为41.2个月（HR=2.11，95% CI=1.07–4.18，P=0.03）。

脑脊液ctDNA识别高风险LMs患者

在CSF细胞学阳性患者中，ctDNA阴性者的中位OS显著长于ctDNA阳性者（19.4个月 vs. 10.8个月，HR=2.67，95% CI=1.45–4.93，P=0.001）。在仅通过MRI和CSF细胞学阴性确认为BMs的患者中，48.5%（16/33）的CSF ctDNA阳性患者在2年随访后发展为LMs，显著高于ctDNA阴性患者（23.5%，12/51，P=0.03）。ctDNA阳性患者的LM诊断中位提前时间为202天，显著短于阴性患者（417天，P=0.01）。

脑脊液ctDNA的独立预后价值

在302名有配对肿瘤样本的患者中，68.3%（134名）的患者在CSF中检测到私有突变或CNVs，这些变异在肿瘤测序中未发现，主要涉及RTK/RAS、PI3K、细胞周期和TGFβ信号通路。CSF私有检测与较差预后相关（中位OS=9.9个月 vs. 15.3个月，HR=1.64，95% CI=1.15–2.32，P=0.006）。

脑脊液ctDNA预后模型

基于临床特征、CSF ctDNA检测和私有基因组学，开发了一个多指标CSF ctDNA预后模型，包含RB1变异、CSF ctDNA状态、ECOG PS、转移负担和系统性进展五个指标。在训练队列（n=292）、测试队列（n=292）和独立验证队列（n=106）中，模型均显示出良好的预后分层能力：高风险组中位OS分别为8.9个月、9.9个月和6个月，低风险组分别为20.2个月、26.4个月和11.3个月（HR值分别为2.77、2.27，P值均<0.002）。

脑脊液ctDNA指导的治疗

在536名携带可靶向变异的患者中，329名接受了靶向治疗。CSF ctDNA阳性且至少有一个驱动基因变异的患者从靶向治疗中获益显著（中位OS=15个月，HR=1.29，95% CI=1.09–1.53，P=0.003）。相比之下，CSF ctDNA阴性或无驱动基因变异的患者从靶向治疗中获益有限（中位OS=34.9个月，HR=1.19，95% CI=1.00–1.66，P=0.05）。在脑脊液ctDNA阳性患者中，ICI治疗的生存获益优于其他系统治疗（中位OS=17.4个月，HR=3.04，95% CI=1.12–8.23，P=0.02）。在294名接受TKI治疗的驱动基因阳性患者中，26.9%（79名）在脑脊液中检测到耐药机制。其中，45.5%（10/22）的耐药机制仅在脑脊液中检测到。接受第二次靶向治疗的患者显示出生存获益（中位OS=14.3个月，HR=1.78，95% CI=1.10–2.89，P=0.018）。

克服脑脊液检测到的耐药机制

在294名接受TKI治疗的驱动基因阳性患者中，26.9%（79名）在脑脊液中检测到耐药机制，包括EGFR T790M、C797S等靶向耐药机制，以及MET和ERBB2扩增等非靶向耐药机制。在22名有配对肿瘤和脑脊液样本的患者中，45.5%（10名）的耐药机制仅在脑脊液中检测到，表明脑脊液ctDNA在耐药机制检测中具有补充价值。接受第二次靶向治疗的患者中位OS为14.3个月，未接受匹配治疗的为6个月（HR=1.78，95% CI=1.10–2.89，P=0.018）。

长期纵向基因组学分析

122例患者接受了≥2次脑脊液ctDNA检测。通过纵向分析，研究展示了脑脊液ctDNA在监测CNS疾病进展和耐药机制中的价值。在1例EGFR突变的NSCLC患者中，从诊断到死亡的4年期间，对6个肿瘤样本和3个脑脊液样本进行了纵向分析。结果显示，脑脊液ctDNA能够反映肿瘤的进化过程，并检测到与CNS进展相关的遗传改变。

CSF ctDNA检测具有强大临床应用优势，未来可纳入临床实践

本研究首次在大规模、注释良好的CNS转移患者队列中全面评估了CSF ctDNA的临床应用价值。研究结果表明，CSF ctDNA不仅能够反映CNS转移瘤的负荷，还可以作为独立的预后生物标志物。通过整合临床特征和CSF ctDNA指标，研究团队开发了一个多指标的预后模型，能够更精准地对CNS转移患者进行风险分层。此外，基于CSF ctDNA的治疗匹配策略能够为患者带来显著的生存获益，尤其是在耐药机制检测方面，CSF ctDNA展现了其独特的优势。

该研究强调了将CSF ctDNA检测纳入临床实践和未来临床试验的必要性。CSF ctDNA检测不仅可以为CNS转移患者提供更精准的风险评估，还能指导个体化的治疗决策，特别是在传统组织活检难以获取或风险较高的情况下。此外，研究还提示，未来的临床试验应更多地纳入CNS转移患者，尤其是LM患者，并考虑将CSF ctDNA作为重要的生物标志物进行监测和评估。

结论

本研究强调了CSF ctDNA在NSCLC CNS转移中的重要临床价值，包括作为预后标志物、指导精准治疗以及监测疾病进展。研究结果支持将CSF ctDNA检测纳入临床实践和未来的临床试验中，以改善CNS转移患者的管理和预后。

参考文献

Zheng, MM., Zhou, Q., Chen, HJ. et al. Cerebrospinal fluid circulating tumor DNA profiling for risk stratification and matched treatment of central nervous system metastases. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03538-5

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia