首页 > 文章详情

【作者点评】METex14 NSCLC治疗新突破！GEOMETRY-mono-1研究结果解读

2024年12月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年10月，《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）期刊发表了一篇题为“Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial1”的研究论文，探讨了卡马替尼在MET外显子14突变（METex14）非小细胞肺癌（NSCLC）中的临床试验最新进展。研究结果显示，卡马替尼在初治和既往经过治疗的METex14 NSCLC患者中显示出显著的总体缓解和长期生存改善。【肿瘤资讯】特别邀请该研究的通讯作者Jürgen Wolf教授进行深入点评并进行整理，以飨读者。

Prof. Jürgen Wolf

MD, Professor

科隆大学整合肿瘤学中心（CIO）主任

科隆大学跨学科转化肿瘤学教授，CIO肺癌项目的发言人。于2005年启动CIO的肺癌项目，并创立科隆肺癌小组，该小组专注于分子导向的早期概念验证试验。参与了多项改变临床实践的个体化肺癌治疗临床试验，作为GEOMETRY mono-1试验首席研究员推动了卡马替尼的临床应用。

MET通路及MET抑制剂作用机制2

间质上皮转化因子（MET）是一类在肿瘤发生发展中具有重要作用的分子，METex14和MET基因扩增或蛋白过表达可导致MET信号通路的致癌激活。METex14在NSCLC患者中发生率约3%～4%，通常不与其它突变共存，且预示着患者预后较差。卡马替尼是一种口服、高选择性MET抑制剂，已在体外和体内模型中显示出对各种类型MET激活的有效抑制。GEOMETRY mono-1试验是一项开放标签、全球多中心II期临床试验，旨在评估卡马替尼在治疗METex14或MET扩增的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。该研究纳入MET异常/EGFR野生型/ALK重排阴性的晚期NSCLC患者，并根据MET状态（METex14或MET扩增）和治疗线将患者分配到不同的队列（1a、1b、2、3、4、5a、5b、6和7）中。研究的主要终点为总缓解率（ORR）；次要关键终点为反应持续时间（DoR）。

卡马替尼治疗METex14 NSCLC患者：

初治患者ORR达68%

在GEOMETRY mono-1此前的结果中，一部分MET扩增队列（1b、2和3）由于中期疗效分析显示无效而提前终止试验，另一部分MET扩增队列（1a、5a）显示了有限的疗效，但并未达到首要目标。在本文中，研究者们报告了METex14队列（4、5b、6和7）截至2023 年5月16日的最终结果。

该研究中共有160例METex14患者接收了卡马替尼治疗，其中60例为初治患者，100例为既往接受过治疗的患者。在初治患者中，总体中位随访时间为46.4个月（41.8–65.4），ORR为68%（55.0–79.7），中位DoR为16.6个月（8.4–22.1）。在既往接受过治疗的患者中，总体中位随访时间为66.9个月（56.7-73.9），ORR为44%（34.1–54.3），中位DoR为9.7个月（5.6–13.0）。研究结果显示，无论患者的治疗线如何，卡马替尼均显示出了抗肿瘤活性，并且在初治患者中的疗效高于既往接受过治疗的患者。此外，在28例可评估的伴脑转移METex14患者中，有16例（57%）出现颅内完全缓解或部分缓解，体现出卡马替尼的颅内抗肿瘤活性。

在所有接受治疗的患者（METex14患者和MET扩增患者）中，最常见的治疗相关不良事件包括周围水肿（47%）、恶心（35%）、血肌酐增高（21%）和呕吐（20%）。44%的患者中出现了3-4级严重不良事件，最常见的是呼吸困难（5%）。

生物标志物分析：

液体活检技术的应用和缺陷

此项研究还探讨了液体活检在卡马替尼适用患者筛选中的应用前景。研究人员采用基于血浆的F1LCDx cfDNA分析在134例METex14患者的血浆中成功检测到了90例患者的突变，阳性一致性百分比为67.2%（58.5–75.0）。在使用F1LCDx血浆检测检出的METex14患者人群中，卡马替尼的临床活性与使用肿瘤组织RNA检测检出的患者人群相似。这一结果为采用更便捷、侵入性更小的液体活检测试提供了支持。然而，在肿瘤脱落率低的患者中，血浆检测很难检出METex14，为排除假阴性结果，仍需对血浆检测阴性患者进行组织检测。

专家点评

Q1：卡马替尼对METex14 NSCLC患者在一线治疗和二线治疗中的反应率存在差异，这反映了哪些潜在的治疗机制？

Jürgen Wolf教授：目前我们尚未完全理解这一现象。一种可能的解释是，在一线治疗期间，尤其是化疗诱导下，肿瘤细胞的基因组不稳定性可能导致额外的共突变积累，而这些共突变可能与对MET TKI的原发性耐药相关。
我们的一项观察结果或许可以支持这一假设：在开始卡马替尼治疗前，MAPK通路突变以及MET平行信号通路突变的存在与较差的无进展生存期（PFS）相关。

Q2：基于研究中对METex14 NSCLC疾病进展中新发变异的分析，您认为哪些组合疗法有潜力应对卡马替尼的耐药性？

Jürgen Wolf教授：通过对治疗前和治疗失败时基因组特征的比较，我们观察到一些已知的MET耐药突变。在这些情况下，正如我们团队去年在European Journal of Cancer（Riedel等，2023年）中发表的研究所示，切换至II类MET抑制剂（如卡博替尼）可以克服耐药性³。对于MET扩增的情况，未来需要研究这一现象是否与MET基因表达的上调相关（比如可通过IHC分析判断）。如果相关，则可以评估MET抗体偶联药物（ADC）的应用价值。最后，我们在治疗失败患者中观察到异质性的新发突变，例如PI3K–AKT–MAPK通路基因的突变。在这些患者中，可以评估初始MET TKI与PI3K或AKT抑制剂联合治疗的应用潜力。

Q3：本研究评估了液体活检的效用，结果显示其在检测METex14方面具有良好的效率。考虑到侵入性活检的风险，您是否推荐在穿刺活检可行的情况下优先进行液体活检？

Jürgen Wolf教授：液体活检用于检测METex14具有高度特异性，但敏感性较低。这意味着如果液体活检呈阳性，则可以信任这一结果并使用MET-TKI治疗患者。然而，如果结果为阴性，则需要用组织活检重新检测。因此，无论如何，组织活检仍然是检测METex14的标准诊断方法。
此外，关于METex14诊断我想强调的是，基于RNA的检测比基于DNA的NGS检测更敏感，这一点同样适用于ALK、RET、ROS1等基因异常的检测。因此，为避免漏诊可以接受MET靶向治疗的患者，应在晚期NSCLC的诊断流程中纳入RNA NGS检测。

责任编辑：肿瘤资讯-丹忱
排版编辑：肿瘤资讯-丹忱

参考文献

1. Wolf J, Hochmair M, Han JY, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial. Lancet Oncol. 2024;25(10):1357-1370. doi:10.1016/S1470-2045(24)00441-8
2. Hsu R, Benjamin DJ, Nagasaka M. The Development and Role of Capmatinib in the Treatment of MET-Dysregulated Non-Small Cell Lung Cancer—A Narrative Review. Cancers. 2023;15(14). doi:10.3390/cancers15143561
3. Riedel R, Fassunke J, Tumbrink HL, et al. Resistance to MET inhibition in MET-dependent NSCLC and therapeutic activity after switching from type I to type II MET inhibitors. Eur J Cancer. 2023;179:124-135. doi:10.1016/j.ejca.2022.11.010

01月11日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

液体活检用于检测METex14具有高度特异性，但敏感性较低