EGFR-TKI是EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线标准治疗，然而，大多数EGFR突变NSCLC患者在靶向治疗后最终会因耐药而导致治疗失败。因此，优化EGFR-TKI耐药后的治疗方案仍是一个重大挑战。免疫联合治疗、双抗单药及联合治疗、免疫组合抗体、第四代EGFR-TKI以及抗体偶联药物（ADC）等多策略都在积极探索EGFR-TKI耐药NSCLC的最佳治疗模式。近期，特邀陈功教授、梁军教授就2024 ESMO Asia公布了DUBHE-L-201研究第五队列的最新数据，为EGFR-TKI耐药NSCLC的免疫治疗打开了新思路。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
联合治疗策略或可成为EGFR-TKI耐药NSCLC治疗新突破口
目前，EGFR-TKI进展后的联合治疗策略，包括免疫治疗、化疗和抗血管生成药物的各种组合在近年来备受关注。EGFR-TKI耐药的NSCLC患者肿瘤特征和免疫微环境发生了变化，这些潜在的改变为免疫治疗提供了新的可能性。在免疫治疗领域，最具代表性的药物包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂。如果能同时针对PD-1和CTLA-4这两个肺癌免疫治疗的关键靶点，即在PD-1抑制剂的基础上联合CTLA-4抑制剂，可能会为患者带来更大的益处。
艾托组合抗体全面进军NSCLC后线治疗，疗效和安全性均展现显著优势
艾托组合抗体（艾帕洛利托沃瑞利单抗，研究代码QL1706）是靶向PD-1和 CTLA-4 的组合抗体，在药物的设计上具独特优势，药物中的CTLA-4抗体成分经过改造，半衰期缩短，可以减少暴露并降低免疫相关不良反应（irAE）的风险。因此，艾托组合抗体可以在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，降低CTLA-4抗体的暴露量，使得艾托组合抗体有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法[1]。目前，艾托组合抗体已经在多个实体肿瘤治疗当中展现出了它的潜力和疗效及安全性。
此前，Journal of Hematology&Oncology杂志（IF=23.168）发表了关于艾托组合抗体的首次人体大型I期临床研究[2]。结果证实了经优化和改造后的艾托组合抗体不良事件发生率明显降低，耐受性良好，且在肝癌、NSCLC、宫颈癌、鼻咽癌等多个瘤种中均显示出良好的抗肿瘤活性。中国科学院樊嘉院士在2024年CSCO大会中也提到，“艾托组合抗体的研究成果不仅改变了现有的一些治疗模式，包括治疗理念和方案，更为广大肿瘤患者提供了安全有效的新的选择。”基于该研究数据，艾托组合抗体联合其他疗法的多项临床研究均在积极开展。2024年1月，聚焦于NSCLC的DUBHE-L-201研究队列5的研究结果发表在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志（IF:39.3）[3]。结果显示针对31例EGFR-TKI耐药NSCLC患者，给予艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗联合方案，17例(54.8%)获得部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为54.8%，中位无进展生存期（PFS）达到8.5个月(95% CI: 5.72-不可评估)。山东省肿瘤医院的王琳琳教授提到，“这一联合方案的可观疗效得益于这一方案同时作用于3个靶点：PD-1和CTLA-4双免疫检查点、抗血管生成以及化疗。希望未来能看到艾托组合抗体更多的数据，来让EGFR TKI耐药患者有基于免疫治疗的更多选择。”2024 ESMO Asia大会中公布了该队列的最新研究结果[4]，结果显示联合疗法的中位持续缓解时间(DoR)为11.3个月，中位总生存期（OS）达到26.5个月。在安全性方面，联合疗法的3级及以上治疗相关不良事件（TRAEs)发生率为41.9%，免疫相关不良事件仅为3.2%，因为TRAEs导致停药的发生率为6.5%。总体而言，联合疗法对EGFR TKI耐药的EGFR突变晚期NSCLC表现出可接受的毒性和显著的疗效。山东省肿瘤医院的王哲海教授对此评价道，“无论是近期疗效，远期疗效，还是安全性，艾托组合抗体都已经展示出它非常好的临床应用的优势性。”
从中国迈向世界，艾托组合抗体有望改变EGFR TKI耐药NSCLC临床诊疗格局
DUBHE-L-201研究作为一项在中国开展的研究，它的设计和实施充分考虑了中国患者的特点，对于EGFR阳性这一在亚裔人群中极为高发的突变类型，尽管靶向治疗药物出现显著改善了患者的生存获益，但仍有耐药等诸多问题亟待进一步探索，未来NSCLC的发展方向在于精准治疗和个体化治疗。DUBHE-L-201研究的队列5研究采用了多靶点联合治疗策略，通过同时作用于PD-1和CTLA-4两个免疫检查点，并结合化疗和抗血管生成治疗，试图为EGFR-TKI耐药患者提供更好的治疗选择。这一研究再次证明了EGFR TKI耐药NSCLC的免疫治疗具有巨大潜力，也推动了免疫联合治疗最佳应用模式的探索，为肿瘤治疗领域创新和发展提供了新的机遇，也有望为更多患者带来生命的希望与福祉。
[1] Zhao, Y., Ma, Y., Zang, A. et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol 16, 50 (2023).https://doi.org/10.1186/s13045-023-01445-1
[2] Zhao Y, Ma Y, Zang A, Cheng Y, Zhang Y, Wang X, Chen Z, Qu S, He J, Chen C, Jin C, Zhu D, Li Q, Liu X, Su W, Ba Y, Hao Y, Chen J, Zhang G, Qu S, Li Y, Feng W, Yang M, Liu B, Ouyang W, Liang J, Yu Z, Kang X, Xue S, Yang G, Yan W, Yang Y, Liu Z, Peng Y, Fanslow B, Huang X, Zhang L, Zhao H. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol. 2023 May 8;16(1):50. doi: 10.1186/s13045-023-01445-1. PMID: 37158938; PMCID: PMC10169367.
[3] Huang Y, Yang Y, Zhao Y, Zhao H, Zhou N, Zhang Y, Chen L, Zhou T, Chen G, Wu T, Lu L, Xue S, Kang X, Zhang L, Fang W. QL1706 (anti-PD-1 IgG4/CTLA-4 antibody) plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study. Signal Transduct Target Ther. 2024 Jan 29;9(1):23. doi: 10.1038/s41392-023-01731-x. PMID: 38282003; PMCID: PMC10822847.
[4] Fang, Wenfeng, et al. Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) plus chemotherapy and bevacizumab for epidermal growth factor receptor inhibitor (EGFRi)-resistant, EGFR-mutant, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Updated results from Cohort 5 in the DUBHE-L-201 study. 2024 ESMO ASIA 646P.
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