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PALOMA-3研究初步结果：皮下注射埃万妥单抗-兰泽替尼在EGFR突变晚期NSCLC中或是更优选择

2024年12月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年6月，《临床肿瘤学杂志》（JCO）（影响因子42.1）发表了一篇题为“Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab, Both in Combination With Lazertinib, in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Non–Small Cell Lung Cancer: Primary Results From the Phase III PALOMA - 3 Study”的论文，该论文在ASCO 2024大会上被提及。此项研究由Natasha B Leighl教授牵头，针对表皮生长因子受体（EGFR）突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），对皮下和静脉注射埃万妥单抗（二者均与兰泽替尼联合）进行了对比。研究结果显示，皮下注射在药代动力学、疗效方面不劣于静脉注射，且安全性更好，总生存期延长，从而为患者提供了更优的治疗选择。

埃万妥单抗-兰泽替尼更优给药方案探索

NSCLC 伴EGFR外显子20插入突变患者在接受奥希替尼和铂类化疗后疾病进展时，静脉注射埃万妥单抗会使三分之二的患者出现输液相关反应（IRRs）。为减少IRRs，初始剂量需分2天注射，这使得最少总输注时间达到2 - 4小时。并且，MARIPOSA试验发现埃万妥单抗-兰泽替尼静脉注射会增加静脉血栓栓塞（VTE）风险。而在I期PALOMA试验中，皮下注射埃万妥单抗显示出较低的IRRs发生率。

本研究旨在评估在奥希替尼和铂类化疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中，皮下与静脉注射埃万妥单抗（均联合兰泽替尼）在药代动力学、疗效和安全性方面的非劣效性。

晚期NSCLC患者中埃万妥单抗皮下注射与静脉注射的比较

研究纳入年龄在18岁及以上、确诊为具有EGFR外显子19缺失（Ex19del）或外显子21 L858R突变的晚期或转移性NSCLC患者，且在使用奥希替尼（或其他已获批的第三代EGFR - TKI）和铂类化疗期间或者之后出现疾病进展（不论顺序）。

患者按照1:1的比例随机分组，分别接受皮下或者静脉注射埃万妥单抗-兰泽替尼，以28天作为一个周期。

皮下注射埃万妥单抗（浓度为160mg/mL），体重小于80kg的患者每周注射1600mg，体重≥80kg的患者每周注射2240mg，前4周每周注射一次，之后每2周注射一次；
静脉注射埃万妥单抗（浓度为50mg/mL），体重小于80kg的患者按照批准剂量注射1050mg，体重≥80kg的患者注射1400mg，首次输注分2天进行（第1周期第1天注射350mg，第1周期第2天注射剩余剂量），兰泽替尼则是每日口服一次，每次240mg。

随机分组依据脑转移史、EGFR突变类型、种族以及最后一次治疗类型进行分层。主要终点为药代动力学的谷浓度和曲线下面积，次要终点包含客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等。

皮下注射埃万妥单抗具有不劣于静脉注射的抗肿瘤活性

本研究共随机分配418名患者，其中皮下注射组（n = 206），静脉注射组（n = 212）。

中位随访7.0个月时：

皮下组治疗中位持续时间为4.7个月，静脉组为4.1个月
在第1周期第1天时，皮下组埃万妥单抗给药中位持续时间为4.8分钟，静脉组首次输注为5.0小时
截至数据截止时，皮下组和静脉组分别有92（45%）和96（46%）名患者正在接受治疗

药代动力学数据

第2周期第1天：

皮下组和静脉组平均（%CV）谷浓度（Ctrough）分别为365（33）µg/mL和314（32）µg/mL
周期2日1时，皮下组与静脉组谷浓度几何平均比值为1.15（90%CI，1.04 - 1.26）

第4周期第1天：

皮下组和静脉组相应值为224（39）µg/mL和162（42）µg/mL
皮下组与静脉组谷浓度几何平均比值为1.43（90%CI，1.27 - 1.61）

第2周期的AUC_{D1 - D15}：

平均值（%CV）在皮下组和静脉组分别为142,236（31）µg·h/mL和135,552（24）µg·h/mL
皮下组与静脉组谷浓度几何平均比值为1.03（90%CI，0.98 - 1.09）。

以上结果表明符合非劣效性标准。

疗效数据

客观缓解率（ORR）：皮下组ORR为30%，静脉组为33%，皮下组的ORR符合非劣效性标准
中位至缓解时间：两组均为1.5个月
确认应答者的中位缓解持续时间（DoR）：皮下组为11.2个月，静脉组为8.3个月
疾病稳定患者比例：皮下组为45%，静脉组为38%
疾病控制率：皮下组为75%，静脉组为71%
中位无进展生存期（PFS）：皮下组为6.1个月，静脉组为4.3个月，未达到统计学意义
存活患者百分比：皮下组和静脉组死亡人数分别为43和62例
6个月和12个月时，皮下组分别为85%和65%，静脉组分别为75%和51%，皮下组具有显著更优的总生存期（OS）获益（HR=0.62）。

安全性数据

多数患者至少有1次不良事件（AE），最常见的≥3级AE是痤疮样皮炎和淋巴细胞减少症。

严重AE：皮下组和静脉组分别为29%和30%
输液相关反应（IRR）：皮下组报告IRR的患者比例为13%，静脉组为66%
静脉血栓栓塞（VTE）发生率：皮下组和静脉组分别为9%和14%
预防性抗凝治疗：两组分别有80%和81%的患者接受
接受抗凝治疗的患者中≥3级出血事件发生率：皮下组和静脉组分别为2%和0.6%
因AE死亡的患者：皮下组和静脉组分别为7（3%）和10（5%）例。

患者便利性数据

第1周期第1天：85%的皮下注射患者认为非常方便或方便，静脉输注患者为52%（P<0.001）。

治疗结束时：85%的皮下注射患者认为方便，静脉输注患者为35%（P<0.001）。

皮下注射埃万妥单抗或许可进一步改善晚期NSCLC患者预后

本研究取得了诸多重要成果。在临床方面，尽管随访时长仅为7.0个月，但已呈现出皮下注射埃万妥单抗具有临床相关改善的证据，其耐受性良好且使用方便，有望对临床实践产生积极影响，进而改善晚期NSCLC患者的预后。从研究意义来看，本研究首次前瞻性地评估了预防性抗凝对埃万妥单抗-兰泽替尼方案引发VTE风险的影响，PALOMA-2评估了该组合在不同患者群体中的疗效和安全性，PALOMA确定了延长的给药间隔。与横向研究相比，首次评估上述抗凝影响是本研究的一大亮点。

相较于过往研究，皮下注射在药代动力学和抗肿瘤活性方面不劣于静脉注射，ORR符合非劣效性标准，缓解持续时间在数值上更长，病情稳定患者的比例更高，PFS在数值上更长，OS显著改善，安全性与静脉注射相当，且输注反应率和严重程度降低、给药时间缩短，患者便利性更高。

当然，该研究存在一定限制，随访时长仅为7.0个月，后续仍需进一步深入研究。

参考文献

Leighl NB, Akamatsu H, Lim SM, et al, PALOMA-3 Investigators. Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab, Both in Combination With Lazertinib, in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study. J Clin Oncol. 2024 Oct 20;42(30):3593-3605. doi: 10.1200/JCO.24.01001. Epub 2024 Jun 10. PMID: 38857463; PMCID: PMC11469630.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia