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EGFR突变“新分类”：占比12%的PACC突变

2024年12月23日

来源：白色灯塔

2021年，美国MD安德森癌症中心发布了基于EGFR激酶结构域变化的突变新分类系统。这一分类相比传统的“常见突变”与“罕见突变”划分，更科学地反映了不同EGFR突变对靶向药物的敏感性，能够更精准地预测患者对治疗的反应。

👉 MD安德森将 EGFR突变分为以下四大类 ：

1、 经典样突变（Classical-like mutations） ：包括19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变；

2、 T790M样突变（T790M-like mutations） ：代表突变为T790M，是一代EGFR靶向药耐药的主要机制；

3、 第20号外显子插入突变（Exon20 insertion mutations） ：由第20号外显子的小插入片段引起，如A763_Y764insFQEA；

4、 P环和α-C螺旋压缩突变（PACC mutations） ：包括跨越外显子18-21的突变，包括G719X、L747X、S768I、L792X和T854I等。 其特点是：发生在ATP结合口袋的内表面或α-C螺旋区域，导致药物与ATP口袋结合不稳定。因此旧有靶向药物疗效较低，需采用更精准的治疗方案。

PACC突变在MD安德森分类中独立成类，揭示了其特殊的结构改变对药物结合的影响。与其他罕见突变相比，PACC突变显示出：

异质性： 包含多种不同的原发和继发突变。
治疗复杂性： 对常规EGFR靶向药（如奥希替尼）的敏感性差异显著。

这一分类为精准治疗提供了清晰的指导，尤其是为PACC突变患者的靶向药物开发和选择奠定了基础。

👉 下面就让我们进一步具体了解下PACC突变：

1、结构和特点： PACC突变是指发生在EGFR激酶结构域的特定区域，包括 ATP结合口袋的内表面和α-C螺旋区的C端末尾的突变 。这些区域对药物与ATP口袋的结合至关重要。

a. ATP结合口袋： 正常情况下，酪氨酸激酶结构域通过与ATP的结合激活信号通路。PACC突变改变了ATP口袋的结构，使得靶向药无法稳定结合，削弱疗效。

b. P环和α-C螺旋区域的改变： P环是ATP结合的重要结构，α-C螺旋则帮助维持激酶的稳定性。PACC突变使这些区域发生构象变化，如P环的方向偏移或α-C螺旋的压缩，导致药物亲和力显著下降。

2、PACC突变类型 ：PACC突变位于ATP结合口袋内表面或α-C螺旋区C端末尾的突变， 常发生在EGFR基因18-21号外显子上，约占所有EGFR突变的12%（按照亚裔NSCLC患者中EGFR有50%左右的突变率来看，这也是不小的一类人群）。 较常见的包括：

a. 原发突变： G719X、S768I、L747P/S、V769L、E709_T710delinsD;

b. 继发突变 ：C797S、L792H、G724S、L718X、T854I等，多为靶向药耐药后出现。

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