首页 > 文章详情

Nature子刊：陆舜教授创新性探索非侵入性多模态模型精准预测NSCLC患者ICIs治疗持久获益

2024年12月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表了一项重要的前瞻性多中心研究，题为“Noninvasive early identification of durable clinical benefit from immune checkpoint inhibition: a prospective multicenter study (NCT04566432)”。该研究由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授领衔，创新性地整合了多种非侵入性生物标志物，以探索早期识别可从免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中获得持久临床益处的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的可能性。

建立多模态模型，筛选可从ICIs中取得持久获益的患者

ICIs已经改变了NSCLC的治疗格局，为患者带来了新的治疗选择。尽管部分患者能够从ICIs治疗中获得持久的响应，但许多患者在ICI治疗过程中会出现早期疾病进展。因此，早期识别那些无法从ICIs治疗中获得持久益处的患者，对于临床决策至关重要。

研究团队共筛选了328例III-IV期NSCLC患者，最终纳入101例非EGFR/ALK突变患者。通过整合标准化的血浆肿瘤突变负荷（bTMB）、早期循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化和首次RECIST反应，建立了一个多模态模型，以预测患者是否能够从ICIs治疗中获得持久的临床益处。截止日期时，83名患者符合ICI疗效评估条件，其中56名患者无进展生存期（PFS）超过6个月，定义为持久临床益处（DCB）。

预治疗ctDNA浓度和bTMB是预测ICIs反应的潜在指标。研究发现，标准化bTMB和活化NK细胞水平较高的患者PFS更好，但活化NK细胞单独的预测准确性有限。

早期ctDNA动态变化被发现是预测ICIs治疗反应的有力指标。与未获得持久临床益处（NDB）组相比，DCB组患者的ctDNA变化（ΔctDNA）显著降低，且ctDNA持续未检出或降低的患者PFS显著更长。此外，ΔctDNA在预测免疫治疗获益方面比变异等位基因频率（VAF）变化更为稳健。

研究构建了一个包含标准化bTMB、早期治疗中的ctDNA动态变化和RECIST反应的多参数预测模型，以预测ICIs治疗的DCB。该模型在训练队列和验证队列中均显示出良好的预测性能，AUC值分别为0.854和0.798，准确率分别为79.5%和74.7%。进一步加入RECIST反应后，模型的预测性能得到提升，特别是在验证队列中，敏感性和特异性均有所提高。

研究结果表明，该模型能够准确预测哪些患者将从ICIs治疗中获得DCB。

多模态模型在NSCLC免疫治疗中的应用得已验证，未来仍需进一步探索

早期治疗反应评估的临床需求迫切

本研究强调了在免疫治疗过程中早期评估治疗反应的迫切临床需求。尽管目前使用的生物标志物（如PD-L1、TMB）或基于治疗前肿瘤组织活检的多变量模型在预测PD-(L)1阻断剂ICIs的NSCLC患者中的治疗反应方面准确性不足。

多模态模型的开发与验证

研究中开发了一个非侵入性反应分类器，该分类器整合了早期治疗ctDNA反应、标准化bTMB和早期影像数据，能够以高准确度对从免疫治疗中获得持久益处的患者进行分类，并且在DIREct-On研究的独立队列中进行了验证。

预治疗CD8 T细胞水平的替代

在DIREct-On模型中，预治疗CD8 T细胞水平可以以70%的准确度分类DCB或NDB患者，但在本研究中，循环CD8 T细胞和其他免疫细胞在获得或未获得DCB的患者之间没有显著差异。这可能与研究中大多数患者接受的是ICI联合化疗有关。

ctDNA动态变化的预测价值

ΔctDNA在预测ICI治疗反应中显示出比ΔVAF更强的预测能力。研究中发现，ctDNA浓度的降低能更好地反映整体肿瘤负荷，并且与治疗反应密切相关。

影像学评估的特异性和敏感性

早期影像学RECIST反应评估显示出高特异性但低敏感性，对于预测DCB。在首次影像学评估中，部分患者被分类为SD，ctDNA分子反应能够进一步区分这些患者，帮助识别伪进展人群和最终无法获得DCB的SD患者。

模型的局限性和未来方向

研究的局限性包括患者接受的PD-(L)1方案的异质性，样本量的不足，以及需要在更大的真实世界队列中进一步验证模型。未来的研究需要进一步的前瞻性干预研究来验证该模型在指导NSCLC患者最佳免疫治疗方案中的临床决策作用。

参考文献

Ai X, Jia B, He Z, Zhang J, Zhuo M, Zhao J, Wang Z, Zhang J, Fan Z, Zhang X, Li C, Jin F, Li Z, Ma X, Tang H, Yan X, Li W, Xiong Y, Yin H, Chen R, Lu S. Noninvasive early identification of durable clinical benefit from immune checkpoint inhibition: a prospective multicenter study (NCT04566432). Signal Transduct Target Ther. 2024 Dec 16;9(1):350. doi: 10.1038/s41392-024-02060-3. PMID: 39676097.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

2024年12月23日

史姝婷

平遥兴康医院 | 肿瘤外科

学习学习学习学习学习

2024年12月23日

史姝婷

平遥兴康医院 | 肿瘤外科

学习学习学习

2024年12月19日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

ctDNA浓度的降低能更好地反映整体肿瘤负荷，并且与治疗反应密切相关。