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【2024 ESMO ASIA】EGFR突变晚期NSCLC一线靶向联合进展闪耀国际舞台

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI联合治疗策略是晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗方案，近年来更多临床研究聚集于探索更多联合策略的疗效和临床实践中的应用。近日落幕的ESMO Asia大会上公布了第三代EGFR-TKI联合策略的亚洲亚组研究结果，并有探索真实世界中第三代EGFR-TKI联合策略的新研究首次披露设计方案。最新结果将为EGFR敏感突变晚期NSCLC联合治疗提供更多新数据和新思路。【肿瘤资讯】特邀郑州大学第一附属医院王红民教授解读最新进展。

多项临床研究开启靶向联合化疗的序幕，FLAURA2亚洲队列与全球人群获益一致

为进一步提高EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的疗效，改善患者获益，既往已有多项研究探索了第一代EGFR-TKI联合治疗模式的疗效。FLAURA2研究（NCT04035486）是全球首个探索三代EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的多中心III期临床试验，正式开启了靶向联合治疗的新时代¹。类似的研究还有MARIPOSA研究，是一项国际化、随机对照III期临床研究，旨在探索第三代EGFR-TKI Lazertinib联合双特异性抗体Amivantamab用于EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性。目前还有多项第三代EGFR-TKI联合策略的研究正在开展。

其中FLAURA2研究旨在评估第三代EGFR-TKI奥希替尼联合含铂双药对比奥希替尼单药在初治EGFR敏感突变（19外显子缺失/L858R）晚期NSCLC中的疗效和安全性，证实了奥希替尼联合化疗可以显著改善PFS获益，且安全性可耐受。

结果表明，相较奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗延长PFS近9个月，显著降低疾病进展或死亡风险38%。由研究者评估两组的中位PFS（主要终点）分别为25.5个月vs 16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001），由BICR评估两组的中位PFS分别为29.4个月vs 19.9个月（HR=0.62，P＜0.0001）。各个亚组分析结果与总人群一致，在EGFR L858R亚组和基线伴脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗显著提升中位PFS 11个月（L858R亚组：24.7个月vs 13.9个月，HR=0.63；脑转移亚组：24.9个月vs 13.8个月，HR=0.47）。

基于FLAURA2结果，NMPA于今年6月批准了奥希替尼联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或21外显子L858R突变）晚期NSCLC一线治疗的适应症。值得注意的是，近日发布的新版国家医保目录已将奥希替尼联合化疗方案纳入其中。

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图1 FLAURA2研究设计

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图2 FLAURA2研究PFS结果

2023 ESMO Asia大会已公布FLAURA2中国队列数据，研究纳入131例中国患者，奥希替尼联合组和奥希替尼单药组分别纳入67例、64例患者。结果显示，奥希替尼联合化疗能显著改善中国EGFR敏感突变晚期NSCLC的PFS，由研究者评估两组的中位PFS分别为27.4个月 vs 22.3个月（HR=0.56），由BICR评估两组的中位PFS分别为33.2个月vs 22.0个月（HR=0.58），中国队列的PFS获益与全球人群获益一致²。

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图3 FLAURA2研究中国队列PFS结果

今年ESMO Asia大会上，FLAURA2研究再次公布预设亚洲队列的疗效和安全性数据，亚洲亚组纳入来自中国以及其他亚洲国家和地区（如印度、日本、韩国、泰国等）的333例患者，奥希替尼联合组和单药组分别纳入169例和164例³。亚洲队列两组患者的基线特征分布均衡。研究者评估的PFS分别为25.5个月vs 19.4个月（HR=0.69），数据成熟度为53%；由BICR评估确认的中位PFS分别为33.2个月vs 24.7个月（HR=0.72），数据成熟度为42%。结果提示，在亚洲队列中，奥希替尼联合化疗比奥希替尼单药同样取得了具有临床意义的PFS获益，与全球总人群的获益趋势保持一致。此外，亚洲队列的安全性结果和全球总人群一致，未发现新的安全性信号，无4和5级间质性肺炎（ILD）发生。

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图4 FLAURA2研究亚洲队列PFS数据

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图5 FLAURA2研究亚洲人群安全性数据

总体而言，FLAURA2亚洲队列数据再次证实了奥希替尼联合化疗能够显著提升患者的PFS获益，同时安全性可耐受，疗效和安全性均取得与全球总人群一致的获益趋势。结果进一步支持FLAURA2模式用于EGFR敏感突变NSCLC亚洲患者的一线治疗。

国产三代EGFR-TKI联合化疗方案也在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗领域取得一些研究成果。一项II期研究探索了阿美替尼联合化疗在EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的疗效，结果显示，总人群的中位PFS尚未达到，ORR为88.2％⁴。III期MARIPOSA研究结果今年发于NEJM⁵，结果显示，与奥希替尼相比，Amivantamab-Lazertinib组的中位PFS显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月；HR=0.70；P<0.001），Lazertinib组的中位PFS为18.5个月。Amivantamab-Lazertinib组和奥希替尼组的ORR分别为86%和85%，在确认达到缓解的患者中，Amivantamab-Lazertinib组和奥希替尼组的中位DoR分别为25.8个月和16.8个月。

总体而言，第三代EGFR-TKI联合治疗策略已得到多项临床研究的证实，期待更多临床研究为EGFR-TKI联合方案提供证据。

FOREFRONT研究进一步验证FLAURA2模式在真实世界的疗效获益

尽管FLAURA2研究提示，奥希替尼联合化疗相比奥希替尼单药可以显著延长患者9个月的PFS，但在真实世界中，患者所接受的化疗模式存在多样性，如化疗药物和剂量的选择、化疗周期及维持时间等都有所不同；不同化疗模式且对临床结局的影响也尚不清楚。为进一步探索奥希替尼联合化疗在真实世界中的应用，研究者开展了一项多中心FOREFRONT研究，旨在评估奥希替尼联合化疗在真实世界中一线治疗晚期EGFR突变NSCLC的疗效和安全性⁶。

本次会议公布了FOREFRONT研究的设计方案，研究计划纳入来自60家研究中心约700例EGFR突变阳性、ECOG评分0-2分的IIIB/IIIC/IV期NSCLC患者，将由临床医生评估并决策联合治疗中采用何种化疗方案。主要研究终点是研究者评估的真实世界PFS，次要研究终点包括一线治疗模式和剂量的分析、应答率、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。探索性研究终点为二次PFS、治疗至停药时间（TTD）、至首次治疗时间（TFST）、脑转移应答率、CNS PFS、后续治疗模式和一线治疗复发模式等。FOREFRONT研究囊括了更广的人群和宽泛的治疗模式，对探索奥希替尼联合化疗一线治疗在真实世界的临床价值非常有意义。

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图6 FOREFRONT研究设计

专家点评

王红民

主任医师

教授、主任医师、硕士研究生导师、省级知名专家
郑州大学第一附属医院东院区呼吸内科三病区主任
河南省呼吸与危重症学会精准医学分会主任委员
中华医学会呼吸病学分会感染学组委员
河南省医学会结核病学分会副主任委员
中国医师协会呼吸病学分会委员
河南省医学会重症医学分会委员兼秘书长
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
中国研究型医院学会微生物感染与转化专委会委员
中国老年医学会呼吸专委会常委
中国医学影像联盟心胸联盟首届专家
河南省医院管理学会合理应用抗生素分会常委
河南省中西医结合学会呼吸专委会常委
河南省预防医学会呼吸专委会常委
中国抗癌协会第一届个案管理专业委员会委员
中国研究型医院学会危重医学专业委员会委员

王红民教授：一直以来，EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗方案受到临床医生的广泛关注。目前临床中，EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC的标准治疗选择，其中第三代EGFR-TKI是真实世界中临床医生的优选治疗方案。随着第三代EGFR-TKI联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的适应症在中国获批，初治EGFR突变晚期NSCLC患者迎来了更加丰富的选择，包括不同的EGFR-TKI单药以及靶向联合方案。此次ESMO Asia会议公布的结果再次证实了，奥希替尼联合化疗方案为亚洲患者带来的显著获益，进一步增强了临床应用的信心。随着奥希替尼联合化疗被纳入最新版国家医保目录，患者的经济压力将得到逐步缓解，对肺癌尤其是对单药疗效不佳的患者而言，是重大的利好消息，更多患者有机会获得更好的治疗选择。

然而真实世界中靶向联合策略的应用也存在多种问题，比如哪类人群更适合联合治疗、化疗方案的选择、治疗时长、联合模式对长期生存获益的影响等，未来需要探索真实世界中靶向联合模式的获益。FOREFRONT研究作为在中国开展的多中心真实世界研究，将解答更多临床问题，进一步补充和丰富联合策略的研究证据。相信未来的研究结果将为临床实践提供更多指导和借鉴价值，期待研究结果的公布。

参考文献

1. Planchard D， Jänne PA， et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389（21）:1935-1948.
2. Planchard D， Jänne PA， Cheng Y， et al. First-line （1L） osimertinib （osi） ± platinum-pemetrexed in patients （pts） with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 China cohort. 2023 ESMO Asia. Abstract 562P.
3. Yang J， et al. First-line （1L） osimertinib （osi） ± platinum-pemetrexed chemotherapy （CTx） for EGFR-mutated （EGFRm） advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）: FLAURA2 Asian cohort. 2024 ESMO-Asia 630MO.
4. Y Li, ZY Pan,Y Zhang, et al. Aumolertinib Plus Chemotherapy as 1st Line Treatment in Advanced Lung Cancer EGFR Mutation and ctDNA Cleared Analysis. 2022 WCLC. EP08.02-003.
5. Cho BC, Lu S, Felip E, et al.Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498. doi: 10.1056/NEJMoa2403614. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38924756.
6. Osimertinib with chemotherapy as first-line therapy for patients with locally advanced or metastatic epidermal growth factor receptor mutation （EGFRm） non-small cell lung cancer （NSCLC）: A prospective， multi-centre， real-world study （FOREFRONT）. 2024 ESMO-Asia 728TiP.

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审批编号：CN-149792
过期日期：2025-03-12

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
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