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5年PFS率60%，mPFS或长达10年！Geoffrey Liu教授深入剖析CROWN研究

2024年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在CROWN研究5年随访结果中，洛拉替尼以其出色的疗效和安全性，为ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗带来了变革。研究显示，洛拉替尼一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）超过60个月，这是目前晚期NSCLC领域乃至整个实体瘤领域报告的最长的PFS，为患者带来了前所未有的希望。

【肿瘤资讯】特邀加拿大玛嘉烈公主癌症中心Geoffrey Liu教授深入剖析CROWN研究数据，展望OS结果，并探讨洛拉替尼耐药后治疗策略选择，为临床提供关于洛拉替尼治疗ALK阳性NSCLC的最新见解和指导。

Geoffrey Liu

医学、医学生物物理学、药理学和毒理学教授

多伦多大学医学科学研究所
玛嘉烈公主癌症中心
医学、医学生物物理学、药理学和毒理学教授
多伦多大学达拉拉纳公共卫生学院流行病学教授
美国国家癌症研究所成员
加拿大国家癌症研究所临床试验小组
加拿大癌症学会研究所、加拿大卫生研究所成员
美国癌症基金会成员

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洛拉替尼一线治疗疗效超预期，期待最终OS结果

2024年ASCO大会中，CRWON研究公布了5年生存随访结果^[1]。洛拉替尼组经过中位60.2个月随访，中位PFS仍未到达，对比克唑替尼组显著降低了81%的疾病进展或死亡风险（HR 0.19,95%CI 0.13-0.27），5年PFS率达到60%。

图1. CROWN研究5年随访PFS结果

2024年WCLC大会中，CROWN研究报告了洛拉替尼治疗进展模式序贯治疗策略分析^[2]，中位随访时间达到61.4个月后，洛拉替尼一线治疗的中位PFS2仍未达到(95% CI，未达到-未达到)，5年PFS2率达到67%。

图2. CROWN研究5年随访PFS2结果

2024年ISPOR EU大会中，一项研究采用不同模型，基于CROWN研究5年数据进行洛拉替尼一线PFS预测^[3]。多模型预测结果指出，洛拉替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC，中位PFS可达10.1年。

针对CROWN研究中的OS结果，Geoffrey Liu教授指出，CROWN研究最初设计时预计会在4-5年时公布OS结果。然而，洛拉替尼的疗效远超预期，以至于OS数据需要更长时间才能得出。原定方案中超过75%患者死亡后才能公布首个OS数据，但目前预计要10-12年后才会超过75%。CROWN研究尚未公布OS数据的原因是药物效果好，患者实现了长期生存。

洛拉替尼耐药后仍有丰富的用药选择，未来将迎来更多新方案

2024年WCLC大会中公布的患者进展后首个序贯治疗方案数据显示^[2]，洛拉替尼进展后患者（n=38）中23例仍接受了ALK-TKI的治疗，13例则接受了化疗±抗血管治疗，接受ALK-TKI序贯治疗患者的中位持续治疗时间为12.5个月。

图3. 洛拉替尼和克唑替尼首次进展后的治疗选择

针对洛拉替尼耐药后的后线治疗模式，Geoffrey Liu教授表示，化疗对ALK阳性患者非常有效。目前许多患者接受洛拉替尼治疗的效果非常好，耐药后，化疗可能仍是值得尝试的手段，直至第四代或第五代药物出现。考虑到许多患者会存活多年，届时也可能会有更多新治疗方案出现。

Geoffrey Liu教授：部分患者在第三代药物耐药后，使用第一代或第二代药物仍然有效，具体原因还待探索。耐药后可再延长7-9个月的PFS，为患者带来福音。但需注意的是，这种长PFS和PFS2的实现是建立在一线治疗选用洛拉替尼基础上的。

CROWN研究彰显洛拉替尼一线优势，呼吁指南调整增加灵活性

《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2024.V3）》中^[4]，对于ALK重排的晚期NSCLC患者，洛拉替尼、阿来替尼与布格替尼均获得一线系统治疗优先推荐（Preferred）。

图4. 出自：《NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌（2024.V3）》

CROWN研究5年随访数据显示洛拉替尼一线治疗mPFS超60个月，生存获益史无前例。而基于该结果，关于NCCN指南是否会将洛拉替尼调整至一线治疗首选，Geoffrey Liu教授强调，在更新NCCN指南时，推荐一种药物优于另一种通常基于头对头比较的III期临床试验数据。然而，面对一种药物的表现远超预期，以至于难以直接对比研究——因为这样的研究可能需要超过十年时间——NCCN指南编委专家团队可能尚未准备好应对这种情况。在此情况下，不应仅等待NCCN指南的更新，而应该主动汇总和解读这些数据。许多指南在进行调整时都需要严格遵循一定的规则，但当遇到像CROWN研究这样出乎意料的积极结果时，需要打破常规，灵活应对。

CNS AE可管可控，一线洛拉替尼安全可靠

2024年3月，Geoffrey Liu教授于Lung Cancer发表了A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib，分享了洛拉替尼的安全管理策略^[5]，其中指出：临床试验数据显示，大多数（洛拉替尼治疗中的）AE可以通过剂量调整（如剂量中断或减少）或使用对症支持药物进行有效管理或逆转，而不会损害患者的临床疗效或生活质量。

图5. 洛拉替尼的安全管理总体流程

图6. 洛拉替尼特定不良反应的典型时间线

针对洛拉替尼的安全性和安全管理策略，Geoffrey Liu教授表示，在CROWN试验中，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者显示出了显著的疗效和良好的安全性。大多数AE是低级别可控的，并且许多患者并不受AE症状困扰。洛拉替尼的CNS AE同样是可控的，且大多数患者可耐受。总之，洛拉替尼安全可控，支持其在一线治疗场景下长期应用。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

2024年12月18日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

洛拉替尼的CNS AE同样是可控的，且大多数患者可耐受。总之，洛拉替尼安全可控，支持其在一线治疗场景下长期应用。