IMpower010、CheckMate 816、KEYNOTE 671、AEGEAN、CheckMate 77T等研究相继报告结果，辅助免疫治疗、新辅助免疫联合化疗、围术期免疫联合化疗等治疗模式相继问世，在临床实践中如何进行合理的治疗方案选择，成为新的探索热点。近期，国际肺癌研究协会（IASLC）组织的多学科国际专家小组结合循证医学证据，评估了可手术非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略，经投票最终产生19条共识建议与1条非共识建议，研究全文发表于JTO（IF=21）。【肿瘤资讯】撷取新辅助治疗、辅助治疗热点问题的共识建议，并邀请新疆医科大学附属肿瘤医院罗洞波教授进行点评。
共识6：对于考虑接受新辅助或辅助系统治疗的患者，需要明确其EGFR和ALK突变状态，并考虑评估患者PD-L1评分。
目前，NSCLC的治疗可按照驱动基因阳性或阴性进行划分。驱动基因阳性患者的治疗以靶向治疗为主，对免疫治疗的反应不佳，大多数免疫治疗临床研究也排除了EGFR突变或ALK重排的患者。然而，ORIENT-31研究显示，EGFR突变且对靶向治疗耐药的患者，可以从信迪利单抗+化疗中取得无进展生存期（PFS）获益（对比单纯化疗），但总生存期（OS）无差异。该研究仅在中国患者中开展，不同地区间患者的肿瘤特征差异可能会影响这一结果。
在早期可切除NSCLC中，AEGEAN研究纳入51例EGFR突变患者。结果显示，度伐利尤单抗联合新辅助化疗对比单纯新辅助化疗，并未给这部分患者带来获益。因此，尽管有研究显示EGFR突变患者有希望从免疫治疗获益，但现阶段证据并不支持在EGFR突变或ALK重排患者中使用免疫治疗。
ADAURA研究显示，奥希替尼辅助治疗能为可手术切除术后II-IIIA期患者带来OS改善；ALINA研究显示，阿来替尼辅助治疗能为ALK重排患者带来无病生存期（DFS）的显著改善。因此不推荐这两类患者接受免疫治疗。而对于EGFR和ALK之外的驱动基因，目前在早期可手术患者中尚未常规推荐检测，这将是未来探索的重要方向。
通过免疫组化评估肿瘤细胞PD-L1表达水平可以提示患者对免疫治疗的疗效反应，然而PD-L1 TPS评分在早期患者中的指导价值未得到确认。因此，暂不将PD-L1 TPS确定为指导患者是否应接受新辅助或围术期免疫联合化疗的决定因素。
共识7：无论患者PD-L1表达水平如何，对于初次诊断的、可手术切除的临床分期为IIIA或IIIB期的NSCLC患者，强烈推荐进行新辅助免疫联合化疗，而不是直接进行手术。
共识8：对于接受新辅助免疫联合化疗的患者，手术后可以考虑辅助免疫治疗。
目前已报告结果的III期临床研究中，对于可手术IIIA~IIIB期患者，术前新辅助免疫联合化疗均显示一致的无事件生存期（EFS）获益和显著OS获益。而辅助免疫治疗的获益似乎仅限于接受过含铂双药化疗患者。VIOLET研究结果表明，在完成手术后符合适应症的患者中，继续接受辅助化疗的患者不超过50%。值得注意的是，IMpower 010研究显示，辅助免疫治疗带来的OS获益似乎仅限于PD-L1表达水平≥50%患者。相反，结合“夹心饼”围术期研究，接受新辅助免疫治疗的患者，似乎更有可能接受完整的围术期治疗，包括具有临床获益的系统治疗、根治性手术及放疗。这一结论在KEYNOTE-671研究中得到验证，研究中有超过90%的患者在接受新辅助免疫联合化疗后接受了手术或根治性放化疗。该研究也是目前唯一在围手术期新辅助+辅助免疫治疗研究中显示所有PD-L1分层ITT人群均有OS获益的III期研究，IIIA期、IIIB期患者的OS HR分别为0.74、0.69。有荟萃分析显示，无论PD-L1状态如何，汇总分析所有OS数据可用的新辅助和围手术期随机研究时，III期患者均有明显的OS获益，HR为0.67。
但目前还没有研究评估新辅助免疫联合化疗与辅助化疗序贯免疫治疗的疗效，或许会有相关研究即将启动，但需要进行长期随访。
共识9：对于可从靶向治疗中获益的EGFR突变或ALK重排患者，不推荐新辅助免疫联合化疗或辅助免疫治疗。
目前有三个关键的循证医学证据支持这一建议：
1. 在根治性切除术后的II期和III期EGFR突变NSCLC中，奥希替尼辅助治疗有明确DFS和OS获益；在根治性切除术后的II期和III期ALK重排NSCLC中，阿来替尼辅助治疗显示DFS获益。
2. 在晚期患者或包括EGFR突变/ALK重排患者的III期新辅助治疗临床研究中，患者未能从免疫治疗中获益。
3. AEGEAN研究结果表明，在EGFR突变的可切除NSCLC队列中，围手术期度伐利尤单抗联合化疗对比单纯化疗并没有带来获益。
此外，在晚期患者中的数据显示，在接受靶向治疗之前接受免疫治疗的患者可能会经历更多的不良反应。
然而KEYNOTE-671亚组分析显示，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变患者可从帕博利珠单抗治疗中获益（EFS HR 0.48 vs. 0.09）。另外，来自中国的回顾性分析显示，在19例接受免疫联合化疗的EGFR突变NSCLC中，分别有42%和11%的患者达到了主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）。
值得一提的是，在IMpower010研究中，在根治性切除术后、PD-L1表达≥1%的IIA~IIIA期EGFR突变NSCLC中，对比最佳支持治疗，阿替利珠单抗辅助治疗的DFS HR为0.57。提示在特定根治性切除术后的NSCLC亚组中，免疫治疗可能带来获益，但由于患者数量较少，结果需要谨慎解读。
总之，目前关于EGFR突变患者使用新辅助免疫联合化疗的研究数据非常有限，这部分患者是否能从新辅助免疫联合化疗中获益尚不明确，需要未来更多临床研究的探索和解答。
共识16：在辅助免疫治疗之前需要进行辅助化疗。
目前，对于完全切除的IB期（T≥4cm）-IIIA期（AJCC-UICC第七版）NSCLC，含铂辅助化疗是标准治疗模式。专家小组认为，辅助化疗对切除术后的II期和III期患者有明确OS获益。因此只要可行，仍然推荐辅助化疗。在辅助免疫治疗时代，化疗仍然是治疗方案中不可或缺的部分。IMpower 010研究中，患者在随机化分组前已接受了辅助化疗；PEARLS/KEYNOTE-091研究中，不强制患者接受辅助化疗，值得注意的是，该研究亚组分析显示，在未接受辅助化疗患者中，帕博利珠单抗辅助治疗对比安慰剂没有带来额外获益。
共识17：对于完全切除术后接受辅助化疗的II期~IIIA期EGFR或ALK野生型患者，应根据PD-L1表达状态考虑使用辅助免疫治疗：
PD-L1表达<1%：不鼓励使用辅助免疫治疗
PD-L1 表达1%–49%：考虑使用辅助免疫治疗
PD-L1表达≥50%：推荐使用辅助免疫治疗
专家小组根据PD-L1分层对已完成的辅助免疫治疗临床研究（IMpower010和PEARLS/KEYNOTE-091）进行了讨论。
IMpower 010研究的主要终点是PD-L1表达≥1%的II~IIIA期（AJCC-UICC第七版）患者的DFS。研究达到主要终点，阿替利珠单抗辅助治疗明显改善患者DFS。亚组分析显示，PD-L1表达＜1%的患者未显示出DFS获益，这部分患者中两组的中位DFS分别为36.1个月vs 37.0个月（HR=0.97）。而PD-L1表达≥50%患者的DFS获益更明显，两组中位DFS分别为NE vs 35.7个月（HR=0.43）。OS结果显示，在PD-L1表达≥1%患者中，未观察到阿替利珠单抗组显著OS获益（HR =0.71，p=0.067）。在PD-L1表达≥50%患者中，阿替利珠单抗辅助治疗对比最佳支持治疗，有显著的OS获益（HR=0.42，p=0.005）。而PD-L1表达＜1%患者的OS HR为1.36（p=0.109），根据上述结果，专家组按照PD-L1分层给出了辅助免疫治疗建议。
PEARLS/KEYNOTE-091研究的亚组分析结果互相矛盾。在总人群中（PD-L1＜1%占比为14%），帕博利珠单抗辅助治疗与DFS获益显著相关；在PD-L1≥50%患者中，两治疗组的DFS无明显差异。研究者指出，在PD-L1≥50%患者中，因两组患者的DFS均未达到（HR=0.82, p=0.14]），无法直接进行数值比较，结果也可能反映了安慰剂组出色表现。PEARLS/KEYNOTE-091研究下一次中期分析将重新计算PD-L1≥50%患者的DFS。
共识18：鉴于正在进行中的、关于特定驱动基因人群的研究以及免疫治疗在驱动基因阳性患者中的有限疗效，除了评估EGFR和ALK突变状态外，强烈鼓励对早期患者进行其他驱动基因的生物标志物检测
ADAURA研究结果支持这一建议，该研究旨在评估完全切除术后EGFR敏感突变IB~IIIA期NSCLC患者接受奥希替尼辅助治疗对比安慰剂的疗效。奥希替尼辅助治疗为患者带来了显著的OS获益：在II-IIIA期NSCLC中，奥希替尼组的5年OS率为85%，安慰剂组为73%（HR=0.49，p < 0.001）。II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的4年DFS率分别为70% vs 29%（HR=0.23）。II-IIIA期患者中，奥希替尼组中枢神经系统（CNS）复发率为8%，安慰剂组为15%，两组的中位CNS DFS均未达到（DFS HR=0.24）。
ADAURA研究结果有力的支持了奥希替尼辅助治疗适应症的获批。临床医生可选择在奥希替尼之前进行辅助化疗，将为患者带来更大获益。需要强调的是，基于临床研究结果，不推荐第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）辅助治疗，因为第一代EGFR-TKI辅助治疗为早期EGFR突变NSCLC患者带来的DFS获益较小且目前无OS获益。
未能达成共识的推荐：对于可手术切除的II期NSCLC患者，无论PD-L1表达水平如何，优先选择新辅助免疫联合化疗后再进行手术，而不是直接手术（推荐一致性：65%）。
专家小组对II期患者使用新辅助免疫联合化疗存在争议。CheckMate 816研究亚组分析显示，对比III期患者，IB或II期NSCLC（AJCC-UICC第七版；在AJCC-UICC第八版中被划分为II期）患者采用新辅助含铂化疗＋纳武利尤单抗取得的EFS获益较少。两组中II期患者的中位EFS均未达到（HR = 0.87）；在KEYNOTE-671研究中，围手术期帕博利珠单抗为II期患者（HR = 0.67）和无淋巴结转移患者（HR = 0.7）带来的OS获益与III期患者相当；AEGEAN研究中，II期患者似乎可以从新辅助免疫联合化疗中获益：这部分患者中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的中位EFS分别为未达到和31.1个月（HR = 0.76）；在CheckMate 77T研究中，II期患者中，围手术期纳武利尤单抗组和安慰剂组之间的HR倾向于支持纳武利尤单抗（HR = 0.81），但两组的中位EFS均未达到，需要更长的随访时间观察。
有荟萃分析纳入所有新辅助和围手术期治疗相关临床研究，II期患者取得了明显EFS获益，支持使用免疫治疗（HR=0.71）。然而，这些研究并没有根据PD-L1表达水平分析II期NSCLC的获益，主要原因是纳入的II期患者数量太少。
一些专家指出，II期患者接受新辅助治疗可以确保未来更高概率地接受所有可能获益的治疗。另外有专家对II期患者新辅助治疗后可能无法接受手术表示担忧，毕竟手术是治愈性治疗的核心。
尽管II期患者从新辅助免疫联合化疗中的获益程度比III期患者略小，但仍有证据表明，新辅助免疫联合具有潜在的临床获益。支持这一建议的小组成员指出，这种治疗模式为患者提供了重要的治疗选择，对比既往的标准治疗模式，总体毒性风险没有明显增加。不支持这一建议的专家小组成员对现有数据的证据等级和充分性表示担忧。他们指出，现有证据并不足以支持这类人群接受新辅助免疫联合化疗，并强调有些研究的HR超过1，提示潜在获益有限。未来仍需要更多实质性数据，建议不要过早支持所有II期NSCLC使用新辅助免疫联合化疗。
[1] Spicer, Jonathan D. et al. Neoadjuvant and Adjuvant Treatments for Early Stage Resectable NSCLC: Consensus Recommendations From the International Association for the Study of Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, Volume 19, Issue 10, 1373 – 1414.
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