胃癌是我国高发的消化系统恶性肿瘤之一，其预后差，尤其对于已出现远处转移的患者，临床治疗难度更大。肝脏是胃癌血行转移最常见的靶器官[1]，发生率为9.9%~18.7%[2-3]，患者总体中位生存时间仅约12个月，5年生存率不足20%[4]。而印戒细胞癌因其高度恶性及快速进展的特点，更使得患者的预后不容乐观。近年来，随着肿瘤免疫治疗的快速发展，晚期胃癌的生存预后显著改善，部分患者甚至实现了长生存。近日，【肿瘤资讯】特邀海南省人民医院王琳教授分享了胃癌伴肝转移患者免疫治疗的临床实践经验，并展望了免疫治疗的应用前景。
病例分享：免疫联合化疗助力胃癌伴肝转移患者实现PFS接近3年
患者为55岁女性，因“反复上腹部痛3个月”于2021年4月17日首次就诊。患者上腹部呈烧灼样饥饿痛，进食后可缓解。服用奥美拉唑后症状有所缓解，但1个月前腹痛加重，再次服用奥美拉唑未见缓解。2021年4月9日于外院行胃镜检查，示“胃窦粘膜充血水肿，红白相间，白色为主，局部增生；前壁及大弯侧见片状隆起溃疡，表面覆白苔，周围粘膜充血明显”。初步诊断为“胃癌（CA）？”病理回报为“低分化腺癌，个别细胞呈印戒样，Lauren分型为肠型”。
患者7年前因乳腺癌在我院行乳腺手术，4年前因子宫肿物在外院行子宫全切除术。家族史方面，患者的父亲因胃癌去世。
入院查体：入院时患者的ECOG 1分，神清，精神可。全身浅表淋巴结未见肿大，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，未闻及明显杂音。
专科情况：腹部平坦，未见胃肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张，腹肌柔软，上腹部深压痛，无反跳痛，Murphy’s征（-），肝、脾肋下未触及，全腹未触及异常肿块，肝浊音界存在，肝脾及双侧肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。
实验室检查：血常规中红细胞4.43×1012/L，血红蛋白135g/L，白细胞9.03×1012/L；生化结果为总蛋白57.7g/L，白蛋白29.9g/L，前白蛋白146mg/L，肝肾功能未提示异常；肿瘤标志物方面，AFP 2.56ng/ml，CEA 1.10ng/ml，CA125 6.06U/ml，CA199 12.95U/ml，CA242 3.22U/ml。
影像学检查：2021年4月20日，患者接受腹部CT检查，结果显示胃窦壁增厚，以胃大弯侧为明显，呈结节状突起，最厚处约1.6cm，增强扫描显示不均匀强化，粘膜面强化明显，稍模糊，灶周可见小淋巴结，考虑肿瘤性病变。同时观察到肝脏多发小囊肿，子宫及其附件未见异常，考虑术后改变（图1）。
临床诊断：胃窦低分化腺癌（cT2N1M0，IIA期）；反流性胃炎。
手术治疗：2021年4月22日，患者在全麻下接受了腹腔镜胃癌根治术（远端胃大部切除+D2淋巴结清扫+全腔镜下Rou-en-Y吻合）。术中探查发现，胃体下部及胃窦处肿瘤大小约8×7cm，质硬且边界不清，肿瘤侵犯浆膜下层，胃周可见肿大淋巴结，大网膜、肝脏未见转移灶，未见腹水。术后病理结果显示为印戒细胞癌，弥漫型，浸润至浅肌层，伴有脉管内癌栓及神经侵犯，周围切缘均阴性。送检淋巴结转移12/26（第4组淋巴结1/2、第5组淋巴结4/4、第6组淋巴结6/7、胃大弯淋巴结1/1）。分期为pT2N3aM0，IIIA期。免疫组化：(淋巴结)6#CK(+),8#CK (+),14#CD34(血管+),D2-40(淋巴管+)。CK(+),13#HER2(0),PMS2(+),MLH 1(+),MSH2(+),MSH6(+),Ki-67(+,热点区50%),CK (+), CDx2(+),villin(+),CK7(+),CK20(-)。
患者在术后3周返院复查时，CT检查提示胃癌术后改变，无明显复发征象。肝脏多发小囊肿，同前，但新发现肝左右叶两枚异常强化灶，考虑为转移瘤。肿瘤标志物未见异常。
临床诊断：HER2阴性胃癌伴肝转移（pT2N3aM1） 。
治疗方案：患者2021年下半年接受了“纳武利尤单抗+奥沙利铂+卡培他滨”治疗，共8个周期，同时给予止吐和护胃等支持治疗。定期复查肿瘤标志物、血常规、肝肾功能、甲状腺功能、心肌酶，均未见异常。
疗效评价：纳武利尤单抗联合化疗一线治疗后3周期、6周期、8周期，CT复查结果显示未见疾病进展（图2）。
2021年12月进行影像学复查，疗效评估为疾病稳定（SD）。考虑到奥沙利铂可能产生蓄积性毒性，拟停用该药物。自2021年12月至2023年6月，患者接受了“纳武利尤单抗+化疗”治疗，定期复查相关指标均未见异常。
患者的末次随访时间为2024年4月9日，CT检查提示胃癌术后改变，术区未见确切复发征象，原肝s8段强化小结节未见，肝脏多发囊肿。随访结果显示患者未出现复发征象及明显不良反应，生活质量佳，彼时PFS超过35个月。
诊疗体会：
此例患者的诊疗过程给我留下了深刻印象。患者为55岁女性，于2021年确诊为胃窦印戒细胞癌，这种病理类型具有高度恶性和快速进展的特点。患者接受了腹腔镜胃癌根治术，术中发现胃体下部及胃窦处肿瘤约8×7cm，质硬边界不清，侵犯浆膜下层。术后病理证实为印戒细胞癌，呈弥漫型，浸润至浅肌层，伴有脉管内癌栓及神经侵犯。26枚淋巴结中12枚转移，分期为pT2N3aM0，IIIA期。免疫组化显示HER2阴性。
术后3周复查时即发现肝左右叶出现两枚转移灶。按照传统的单纯化疗方案，中位生存期通常不足1年。恰逢2021年AACR大会上公布了III期CheckMate 649研究中国亚组数据。结果显示，无论PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗联合化疗比单纯化疗在总生存期（OS）上有显著优势，合并肝转移患者获益更大。在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗的中位无进展生存期（mPFS）达8.5个月，较单纯化疗组延长近1倍。全人群的客观缓解率（ORR）接近60%，PD-L1 CPS≥5的患者ORR接近70%，中位缓解持续时间（mDOR）超过1年，达12.2个月。这些结果为我们的治疗决策提供了重要依据。
基于此，我们选择了纳武利尤单抗联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）方案治疗。在治疗3周期、6周期和8周期后的影像学评估中，未见疾病进展。这一疗效尤为难得，因为胃癌具有高度异质性，存在多个增殖克隆，即便部分克隆被清除，其他克隆仍可能快速生长并产生耐药。这也是既往多种靶向药物和生物制剂在胃癌临床试验中屡屡失败的重要原因。完成8个周期治疗后，考虑到奥沙利铂可能产生蓄积性毒性，停用奥沙利铂。我们曾担心长期免疫治疗可能引起免疫相关性不良反应，但患者耐受性始终良好，未出现免疫相关性肺炎、甲状腺炎等问题。截至2024年4月最后一次随访，影像学检查显示患者的肝转移灶消失，胃癌术后改变，术区未见复发征象，彼时PFS已超过35个月。
在临床实践中，我们还观察到了其他通过免疫联合化疗获得长生存的胃癌病例，包括伴有肝转移、肺转移甚至脑转移的患者。这些成功案例给我们带来了重要启示：首先，免疫治疗正在重塑胃癌的治疗格局；其次，免疫治疗具有独特的长拖尾效应，一旦起效便能维持较长时间；第三，即使在长期维持治疗阶段，患者仍能较好耐受，为持续获益创造了条件。这些认识不仅增强了我们对晚期胃癌治疗的信心，也让我们更自信地告诉患者，通过规范化的免疫治疗完全有可能实现长期生存。
随着免疫治疗的不断发展，其在抗肿瘤治疗领域的应用前景更加广阔，当然我们也应该认识到，免疫治疗仍面临诸多挑战和机遇。首先，肿瘤免疫耐药机制复杂，目前临床应用的PD-1/PD-L1抑制剂仅为免疫治疗的重要组成部分。尽管其在胃癌等多个瘤种中显示出较高的有效率，但仍未完全满足临床需求。针对这一情况，新型免疫治疗策略正在不断涌现：包括双重免疫检查点抑制实现多重阻断，以及通过联合化疗、靶向治疗等手段改善肿瘤微环境，协同增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。其次，新型免疫治疗手段如肿瘤疫苗、CAR-T疗法等也正在积极研发和临床转化中。这些新型治疗手段的出现有望开创免疫治疗的新局面。同时，我们需持续关注免疫治疗相关不良反应，以及部分患者原发耐药问题。
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[1] 高云鹤,宁宁,杨鋆,等.胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识(2024版)[J].中国实用外科杂志, 2024(5).
[2] Riihimäki M, Hemminki A, Sundquist K, et al. Metastatic spread in patients with gastric cancer. Oncotarget. 2016 Aug 9;7(32):52307-52316.
[3] Cheon SH, Rha SY, Jeung HC, et al. Ann Oncol, 2008,19(6):1146-1153.
[4] Xiao Y, Zhang B, Wu Y. Ir J Med Sci. 2019 May;188(2):415-424.
中国临床肿瘤协会（CSCO）胃癌、结直肠癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、罕见肿瘤专家委员会委员
南方肿瘤临床研究协作组（CSWOG）肺癌专委会常务委员
北京肿瘤防治协会乳腺癌专业委员会 副主任委员
海南省抗癌协会秘书长
海南省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
海南省医师协会肿瘤内科分会会长
海南省医学会肿瘤学专业委员会常务委员
海南省肿瘤防治协会副理事长
美国犹他大学Huntsman肿瘤中心访问学者
出诊时间：
海南省人民医院
肿瘤内科门诊 周二 上午
特需门诊 周五 上午
排版编辑：肿瘤资讯-XZY
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