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SG在TNBC治疗中的历史进展和未来方向

2024年12月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）约占新诊断乳腺癌的20%，具有高度侵袭性，更大的转移潜力以及较差的临床预后。由于缺乏明确的分子靶点，TNBC对内分泌治疗或分子靶向治疗不敏感，化疗仍是首选治疗方法。因此，TNBC的新型疗法和靶点研究被认为极具挑战性。2024年8月13日，Biomarker Research期刊在线发表了一项题为“Trop2-targeted therapy in breast cancer”的综述研究，旨在回顾Trop2的结构与功能以及靶向Trop2的抗体偶联药物（ADC），如戈沙妥珠单抗（SG）在TNBC治疗中的发展与未来。

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Trop2的结构和机制

Trop2，也称为TACSTD2，是一种I型细胞表面糖蛋白。编码一种分子量为35-46 kDa的蛋白质，包含一个细胞外结构域（ECD）、一个单跨膜结构域和一个短细胞质尾。Trop2-ECD包括一个独特的富含半胱氨酸的结构域（CRD）、一个酪氨酸簇结构域（TY）以及一个缺乏半胱氨酸的结构域（CPD）。这些结构使得Trop2能够形成稳定的二聚体，调节信号转导，并影响细胞周期的进展。

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图1 Trop2的结构特征

Trop2参与多种细胞内信号传导途径，能够增加细胞内Ca2+浓度，激活ERK1/2-MAPK信号轴，促进细胞增殖。此外，Trop2还能通过调节细胞膜内蛋白水解（RIP）影响前列腺癌中的细胞增殖。Trop2的细胞内结构域（ICD）与β-catenin在核内共定位，导致下游基因上调，促进癌症进展。Trop2还通过多种机制促进肿瘤细胞的侵袭和迁移，包括影响RACK1和integrin β1的相互作用，以及调节MMP2等基因的表达。同时，Trop2通过保护claudin蛋白免受降解，维持细胞间连接。这些发现表明Trop2在肿瘤发展中具有多方面作用，并为靶向Trop2的治疗策略提供了科学依据。

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图2 Trop2介导的信号通路

靶向Trop2的ADC—SG

SG由人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7 IgG1κ组成，通过可裂解的CL2A连接子与SN-38偶联。其特点是高药物抗体比（DAR），可以传递高浓度的SN-38。与Trop2结合后，hRS7被内化并转运至细胞内的溶酶体，SN-38在抗体降解过程中释放。此外，酸性环境会水解肿瘤周围的pH依赖性连接子，通过释放 SN-38杀死邻近的肿瘤细胞发挥旁观者效应。

临床药理学研究推荐的SG剂量为10 mg/kg，每21天周期的第1天和第8天给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。SG的清除速率快于人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7 IgG1κ，且大部分SN-38在血清中与抗体结合，显示出良好的安全性。

在多个癌症模型中，与SN-38、伊立替康或非靶向的ADC相比，SG显示出更好的疗效。一项非临床试验显示，与伊立替康相比，SG能更有效地传递SN-38至肿瘤组织，并减少不良事件的发生。

Trop2靶向治疗中，SG治疗TNBC的相关临床试验

迄今为止，SG已在多种实体瘤的治疗中进行了研究，包括乳腺癌、肺癌和尿路上皮癌。在本文中，研究者提供了Trop2靶向治疗中，SG治疗TNBC的临床试验。

SG是一种靶向Trop-2的ADC，在临床前和临床试验中均显示出显著的抗肿瘤活性，特别是在转移性TNBC中。Ⅰ期试验结果表明，SG在TNBC患者中显示出一定疗效，推荐剂量为10mg/kg，唯一的剂量限制性毒性（DLT）为中性粒细胞减少。

基于IMMU-132-01试验的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）于2020年加速批准SG用于治疗转移性TNBC。IMMU-132-01试验是一项关键的Ⅰ/Ⅱ期研究，该研究纳入了既往接受过至少两线治疗的108例转移性TNBC患者。研究结果显示，中位缓解持续时间（DOR）为7.7个月，总缓解率（ORR）为33.3%，总生存期（OS）为13.0个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。最常见的不良事件包括恶心、腹泻、疲乏、骨髓抑制和中性粒细胞发热。

Ⅲ期ASCENT试验进一步比较了SG与医生选择的治疗方案（TPC）在复发或难治性转移性TNBC患者中的疗效。结果显示，SG显著延长了中位PFS（5.6个月 vs 1.7个月）和OS（12.1个月 vs 6.7个月），ORR也显著提高（35% vs 5%）。SG的疗效与Trop-2的表达水平无关，这表明SG可以广泛应用于转移性TNBC患者，无需复杂的Trop-2表达水平检测，简化了治疗过程。这些结果进一步支持了FDA批准SG用于既往接受过至少两线治疗的转移性TNBC患者。

在中国进行的EVER-132-001研究中，SG组的ORR为38.8%，临床获益率为（CBR）为43.8%，中位PFS为5.55个月，显示出良好的疗效和可管理的安全性。进一步证实了SG在亚洲人群中的潜力，并为SG在更广泛的治疗应用中提供了依据。

此外，SG的应用正在从晚期TNBC拓展至早期TNBC的（新）辅助治疗领域。NeoSTAR试验是首个评估SG作为局部TNBC患者新辅助治疗的Ⅱ期研究，结果显示出SG在早期TNBC中的潜力，值得进一步研究。

结论

总体而言，SG作为一种新型ADC，在转移性TNBC治疗中显示出显著的疗效和可管理的安全性，为TNBC患者提供了新的治疗选择。随着更多研究的进行，SG有望在乳腺癌的（新）辅助治疗中发挥更大的作用。

参考文献

Hu Y, Zhu Y, Qi D, Tang C, Zhang W. Trop2-targeted therapy in breast cancer. Biomark Res. 2024;12(1):82. Published 2024 Aug 13. doi:10.1186/s40364-024-00633-6

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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