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SG在TNBC治疗中的创新之旅，从研究到临床再回到研究

2024年12月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）因其异质性和侵袭性表型，以及有限的靶向治疗选择，成为了乳腺癌治疗中的一项重大挑战。2024年8月15日，Front Immunol期刊在线发表了一项题为“Sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer: from bench to bedside, and back”的综述研究，旨在探索戈沙妥珠单抗（SG）在TNBC治疗中的应用。SG已在晚期和转移性TNBC的治疗中取得了突破性进展，但仍需进一步研究以解决其疗效、安全性和Trop-2作为生物标志物的相关问题，以充分发挥SG在不同上皮肿瘤治疗中的潜力。

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TNBC现有治疗策略与新兴治疗前景

TNBC因缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达，导致治疗选择有限。目前治疗主要依赖手术、放疗和非特异性化疗，但疗效有限且在既往经治的转移性患者中无进展生存期（PFS）较短。超过50%的患者在3-5年内复发，中位总生存期（OS）仅为10.2个月。此外，TNBC与上皮-间质转化（EMT）相关，进一步增加了治疗的复杂性。

近年来，新兴治疗策略包括BRCA靶向疗法、免疫检查点抑制剂（ICIs）、HER2低表达靶向疗法、雄激素受体（AR）阳性TNBC的抗雄激素疗法、PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂以及MEK抑制剂等其他靶向疗法仍在研究中。然而，这些疗法仅适用于特定TNBC亚组，探索新靶点及设计有效的抗体偶联药物（ADC）仍是重大挑战。

Trop-2：TNBC治疗的新靶点与研究进展

在众多潜在的治疗靶点中，Trop-2最近作为最有前景的靶点之一而备受关注。它最初被发现广泛表达于多种健康的上皮组织和粘膜组织中，在干细胞增殖、胚胎发育和胎盘组织形成中发挥着重要作用。在病理状态下，由于Trop-2蛋白和mRNA在多种实体瘤中异常高表达（图1A），Trop-2与肿瘤侵袭性特征（如增殖、侵袭和迁移）密切相关，从而引起了研究者的广泛关注。此外，在传统治疗失败的情况下，Trop-2 表达水平升高与治疗成功率相关，为开发新型治疗药物开辟了道路。

由于Trop-2下游通路的复杂性（图1B），研究聚焦于Trop-2在不同肿瘤类型中的差异性作用。最近的研究表明，在细胞类型和环境依赖的情况下，Trop-2的丧失与肿瘤发生的促进有关。识别可靠的相关生物标志物对于患者筛选和预测治疗反应也至关重要。已有文献报道，在前列腺癌和TNBC中，Trop-2和AR的表达存在关联。在头颈部鳞状细胞癌中，Trop-2表达的降低导致对HER3抗体的敏感性增强。在非小细胞肺癌中，Trop-2高表达与PD-L1阻断的原发性耐药相关，表明两者之间可能存在相关性，因此建议在基于Trop-2的筛选后进行联合治疗。

以上研究结果表明，Trop-2诱导的下游信号通路及其与其他分子标志物的相互作用是影响治疗效果的关键。因此，深入探索Trop-2的肿瘤发生机制及其潜在的治疗靶点价值，将有助于揭示治疗失败的原因并优化治疗策略。

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图1 Trop-2 mRNA图谱（A）和Trop-2下游通路（B）

SG开启TNBC免疫治疗新纪元及未来挑战

SG是第三代ADC，利用人源化抗Trop-2单克隆抗体hRS7（IgG1κ）传递SN-38。SN-38由于其高疏水性和高效性，直接用于临床会导致患者发生3/4级腹泻。而SG通过独特设计改善了SN-38的安全性和耐受性，能够递送更高水平的SN-38。SG通过pH敏感、可水解的CL2A连接子将SN-38与单克隆抗体连接，每个分子可递送多达8个药物分子（图2A）。SG代表着TNBC治疗的突破，是ADC设计中的范式转变和挑战。大多数ADC携带超毒性有效载荷，而SN-38较低的毒性使得药物抗体比（DAR）高，且实现了美国食品药品监督管理局（FDA）批准的ADC中最高的临床剂量方案（每21天周期的第1天和第8天给予10mg/kg剂量），避免了如间质性肺病或肺炎等常见的ADC相关不良反应。SG的作用机制如图2B所示。

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图2 SG的结构（A）和SG的作用机制（B）

IMMU-132-01研究是首个评估SG单药活性、安全性和耐受性的多中心、单臂、篮式、Ⅰ/Ⅱ期研究。研究结果显示，在69例接受了大量预处理的转移性TNBC患者中，21例患者实现了客观缓解率（ORR），中位缓解持续时间（DoR）为8.9个月。2019年，针对转移性TNBC的大规模队列研究进一步确认了SG的疗效，ORR为33.3%，中位缓解时间（TTR）为2.0个月，中位DoR为7.7个月。在研究终点方面，PFS为5.5个月，OS为13个月，安全性可管理。在Ⅲ期ASCENT研究中，与医师选择的治疗（TPC）相比，SG在无脑转移的人群中显著提高了PFS（5.6个月 vs 1.7个月）和OS（12.1个月 vs 6.7个月），且在Trop-2低表达患者中也显示出一定疗效。这些研究结果推动了FDA和欧洲药品管理局（EMA）的加速批准，SG用于不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者（既往接受过至少两线治疗，包括至少一线针对转移性疾病的治疗）。总而言之，这些数据支持SG在经治转移性TNBC中显著进展的潜力。然而，许多问题仍未得到解决。随着SG（与其他ADC）作为一线治疗药物或辅助治疗方案日益受到关注，相关研究和讨论也逐步增多（表1）。

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表1 截至2024年6月3日，SG在乳腺癌中进行的试验

结论

SG因其高效性、安全性以及独特的作用机制，已成为TNBC治疗中的一种有前景的选择。然而，成功之路依然面临诸多挑战，尤其是在不同临床情况和治疗方案中探索新适应症时。实际上，“旧”的挑战仍然存在，主要涉及患者筛选和生物标志物评估。随着对SG的研究和临床经验的不断积累，通过精准分析并回归基础研究，以解决其局限性并提高疗效，将为其充分发挥在TNBC及其他恶性肿瘤管理中的潜力奠定坚实基础，同时，也有助于促进其他Trop-2靶向策略的进一步改进和发展。

参考文献

Rossi V, Turati A, Rosato A, Carpanese D. Sacituzumab govitecan in triple-negative breast cancer: from bench to bedside, and back. Front Immunol. 2024 Aug 15;15:1447280. doi: 10.3389/fimmu.2024.1447280. PMID: 39211043; PMCID: PMC11357913.

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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