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五年辉煌，D+T双靶方案（达拉非尼+曲美替尼）在中国启航！BRAF基因的里程碑式发现，引领了D+T在黑色素瘤领域的革命，并逐步拓展至肺癌等多种肿瘤治疗，为患者带来显著疗效。自五年前中国上市，D+T双靶组合不仅在临床上大放异彩，更被纳入国家医保，权威指南推荐级别不断上调，甚至展现出治疗策略前移的潜力。值此五周年庆典，【肿瘤资讯】特此诚邀北京大学肿瘤医院郭军教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授、上海市东方医院周彩存教授，共话D+T双靶在黑色素瘤与肺癌等领域的卓越成就及未来方向。D+T双靶，五年磨砺，未来可期，共绘抗癌新篇章！
“黑”幕渐明：BRAF&MEK双靶联动，黑色素瘤治疗迎“愈”剑
提及与黑色素瘤斗争的历程，郭军教授谈到，BRAF基因在黑色素瘤的发生发展中起重要作用，其突变状态往往预示着更差的疾病预后。黑色素瘤，这种早期便具有高度转移潜能的癌症，一直是医学界的一大挑战。手术干预难以触及其根本，并对传统放化疗展现出较低的敏感性和易耐药特性。免疫治疗虽有所突破，但仍面临起效迟缓、副作用频现及耐药困境。郭军教授提到，在东亚地区，特别是中国黑色素瘤患者，在针对BRAF突变型黑色素瘤的免疫治疗中，应答率较低，与高加索人群相比，免疫治疗ORR减半，生存数据显著缩短，治疗之路更显崎岖[1]。
破晓之光，双靶联动开新篇
循大道，至万里。BRAF抑制剂的问世，犹如破晓之光，照亮了黑色素瘤治疗的新方向。特别是BRAF抑制剂与MEK抑制剂的强强联合，如双剑合璧，显著改善了BRAF突变阳性患者的预后，开启了黑色素瘤治疗领域的双靶新时代，精准医疗理念得以深入实践。2019年12月19日，D+T双靶组合获得了NMPA的正式批准，用于联合治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，填补了国内黑色素瘤靶向治疗的空白，标志着中国黑色素瘤治疗领域“双靶治疗”新时代的全面开启。
五载春秋，双靶成果显著
黎民命攸关，烈火见真金。作为双靶时代的见证者与参与者，自郭军教授开具中国首张D+T双靶治疗处方始，五载春秋，他见证了D+T双靶治疗在中国黑色素瘤治疗领域的显著成果。他指出：“该疗法如同精准的双头导弹，直击黑色素瘤的要害位置，有效遏制其进展”。2020 年，CSCO黑色素瘤指南将D+T双靶方案作为不可切除BRAF V600突变黑色素瘤患者的一线治疗方案，此举不仅彰显其疗效卓越，更树立治疗新标杆，成为黑色素瘤斗争途上的重要里程碑[2]。
福音降临，中国患者见曙光
尤为令人振奋的是，D+T双靶方案在不同类型的黑色素瘤（包括皮肤、肢端、黏膜型）中均展现出与高加索人一致疗效，为中国患者带来了福音。2023年，首项在中国人群中比较不同辅助治疗方案用于III期BRAF突变黑色素瘤疗效的真实世界回顾性研究显示，虽在抗PD-1免疫疗法、维莫非尼单药或D+T双靶联合治疗均观察到了无复发生存获益，而在所有方案中，在复发类型或RFS分析方面，D+T双靶联合治疗的生存结果最佳[3，4]。
医保助力，减轻患者负担
“双靶治疗”虽然推动了黑色素瘤的慢病管理，但治疗成本也是患者面临的一大负担。幸而2021年3月，D+T双靶针对BRAF V600突变晚期黑色素瘤及其辅助治疗的双适应症被正式纳入国家医保目录，这一政策调整犹如甘霖普降，大幅减轻了患者经济负担，保障了持久疗效与长期生存，为抗癌征途添上坚实一笔。如今，"愈"剑锋芒毕露，既破黑色素瘤之困，又借医保之力，减轻患者负担，精准医疗之光温暖每颗抗癌之心，照亮前行之路。
“肺”跃中国：D+T双靶五年中国实践优，不止五年再启航
善除害者察其本，善理疾者崛起源。张力教授指出，BRAF基因在MAPK通路中在对细胞增殖与分化调控中起核心作用。BRAF突变导致RAF/MAPK通路异常激活，驱动BRAF突变型NSCLC恶性进展，凸显精准医疗时代复杂分子机制对疾病影响的重要性[5,6]。
双剑合璧，开辟生路
D+T联合，通过双重抑制BRAF激酶及MEK1/2，实现对MAPK通路上下游的全面控制，为BRAF突变NSCLC开辟生路。BRF113928多队列、多中心II期临床研究为BRAF突变NSCLC患者提供长期生存数据并获FDA认可。初治与经治患者均展现显著疗效，初治ORR达63.9%，mDOR 15.2个月，mPFS 14.6个月，mOS 24.6个月，超过20%患者实现五年长期生存。D+T为这类少见突变的肺癌患者带来了前所未有的生存希望，预示着“治愈”不再是遥不可及的梦想[7,8]。
本土绽放，惠及中国
为加速这一革命性治疗方案惠及中国患者，张力教授牵头开展了D+T单臂、Ⅱ期中国注册临床研究，2022年WCLC会议上发表研究数据，中国BRAF V600突变NSCLC患者在D+T双靶组合的治疗下，ORR高达75%，优于全球数据，DCR 95%，体现了中国患者治疗优势，验证了全球医疗成果本土化应用。安全性稳定，进一步巩固了D+T优选地位[9]。
医保护航，开启新篇
2022年3月，NMPA批准D+T治疗BRAF V600突变晚期NSCLC， 10个月之后，2023年1月， D+T方案肺癌适应症纳入国家医保目录，经济性、可及性双提升，少见靶点治疗新篇章开启，肺癌慢病化管理进程加速。同年4月，由中国抗癌协会肺癌专业委员会发起、中山肿瘤防治中心张力教授与吉林省肿瘤医院程颖教授主笔的首部针对少见靶点的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》正式发布，填补了国内针对NSCLC少见靶点临床治疗的空白，促进了诊疗规范化，为提升BRAF突变NSCLC诊疗水平提供了关键指导。D+T双靶方案获共识力荐，彰显精准治疗卓越疗效，持续创新探索价值尽显[10]。
匠心探索，永不止步
医者匠心，精益求精；探索无界，永不止步。2024年ELCC会议上，张力教授团队报道了一项前瞻性II期临床研究，旨在评估BRAF V600或METexon14突变NSCLC靶向新辅助和辅助治疗病理完全缓解情况，期望能为BRAFV600突变的早期肺癌的精准治疗策略制定提供参考[11，12]。D+T双靶方案的五年征程，是精准治疗领域勇攀高峰、锐意进取的五年。放眼未来，关于泛瘤种和早期肺癌的探索正在进行，相信D+T双靶治疗在BRAF突变的肿瘤中的治疗场景会更加丰富多元，更值得期待。随着科研浪潮的滚滚向前，我们有理由坚信，这一创新疗法将如破晓之光，照亮更多少见患者的康复之路。
规范诊疗：靶向BRAF V600奠新基，肺癌精治共铸新篇开新局
近年来，肺癌少见靶点药物研发如雨后春笋，极大地推动了肺癌治疗的精度提升。周彩存教授指出，肺癌精准治疗理念深入人心，得到专业领域内专家的高度认同，且这一理念也逐渐被广大患者所理解和接受。在肺癌研究领域，周彩存教授见证了从经典EGFR、ALK、ROS1靶点至RET、NTRK、BRAF V600等少见靶点，科研工作者们持续探索“正中靶心”的“拳头产品”。诺华作为靶向疗法先驱，始终勇立潮头，引领探索。值得注意的是，BRAF突变作为肺癌预后不良的重要因素，易引发脑、骨转移等，患者预后不佳。传统化疗及免疫治疗在BRAF V600突变面前，疗效有限，患者往往陷入长期无药可用的困境[13]。
困境激发，双靶问世
正是这样的困境，激发了科研工作者们不断前行的动力。周彩存教授指出，D+T双靶策略的问世，是肺癌精准治疗领域的一次重要革新。该疗法全面抑制MAPK通路，显著增强肿瘤抑制效果，为BRAF V600突变NSCLC患者带来了前所未有的治疗选择。全球临床研究数据证实了D+T方案的有效性与安全性，为患者带来新希望[14-16]。
国内获批，医保加持
2022年3月，D+T方案肺癌适应症在中国获批，成为首个且唯一针对BRAF V600突变晚期NSCLC的靶向治疗方案，填补了国内空白，实质改善了患者治疗前景。上市后，D+T方案的治疗获益迅速显现，无论一线还是后线治疗均表现出良好抗肿瘤效果。民生无小事，枝叶总关情。2023年，D+T方案肺癌适应症纳入国家医保目录，更是极大地提升了药物的可及性，减轻了患者的经济负担，使更多患者能够持续获得这一高效、低副作用的创新疗法。作为该领域的资深专家，周彩存教授深感荣幸能够见证并参与到这一历史性的变革之中。
权威认可，实践验证
实践磨砺出真知，权威认可树丰碑。周彩存教授认为，D+T方案的获批上市为肺癌治疗策略带来了显著影响，其重要性体现在众多指南中增加了对BRAF V600靶点的检测推荐。以往，指南主要推荐常规靶点的检测，而BRAF V600突变鲜少被纳入考虑。D+T方案的上市及其检测被纳入指南，标志着医疗界期望能发现更多BRAF V600突变的晚期NSCLC，确保这些患者能够得到相应的治疗。对于已识别出的BRAF V600突变患者，D+T方案展现出了显著的疗效。2023年ELCC上，首个探索D+T对比其他治疗方案用于中国BRAF突变人群的真实世界研究显示D+T一线治疗mPFS高达25个月，12个月PFS率为67%，24个月PFS率仍达52%，均优于化疗、免疫治疗等方案[17]。鉴于其卓越疗效与医保加持，D+T方案迅速赢得了中国临床医生认可与推荐。2023年4月，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023）》将D+T作为BRAF V600突变NSCLC一线治疗上调至Ⅰ级推荐，并同步上调BRAF V600突变检测至Ⅰ级推荐[18]。这些指南的更新，不仅推动了肺癌治疗临床研究的进展，还使得更多患者能够享受到更为先进、有效的治疗方案。
未来展望，精益求精
周彩存教授指出，D+T方案在中国人群中的疗效与全球人群保持一致。今年ESMO年会公布的真实世界研究显示，D+T在晚期BRAF V600突变NSCLC一线治疗的PFS可达20个月左右，优于免疫为基础的治疗方案，为D+T一线治疗再添证据[19]。周彩存教授期望D+T治疗策略未来能惠及更多肺癌患者，不仅希望其在辅助治疗中提供更多积极数据，让早期患者受益，还期待看到该方案在局部晚期BRAF V600突变患者同步放化疗后的维持治疗数据。他认为，这些研究将使D+T治疗策略在肺癌的治疗中实现从晚期到局部晚期，再到早期的全覆盖。“好的产品应当让所有可能从中获益的患者，都能够使用”。
专家介绍
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科
北京大学肿瘤医院副院长
中国临床肿瘤协会（CSCO）副理事长
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会 副主任委员
国际黑色素瘤研究联盟亚太地区主席
全球黑色素瘤专家委员会常务委员
中山大学肿瘤防治中心内科二级教授、博导、肺癌首席专家
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会肺癌组组长
国家重点研发计划“肺癌精准医学研究” 项目首席科学家 、广东省医学领军人才、南粤百杰、第22届吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（吴-杨奖）获得者
上海市东方医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）候任主席
中国医促会胸部肿瘤学分会主任委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员
中国医师协会肿瘤分会常委
上海市抗癌协会副理事长
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
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