小细胞肺癌（SCLC）是一类恶性程度较高的肺癌亚型，治疗手段有限，患者预后较差。近年来，随着免疫治疗的发展，小细胞肺癌的治疗格局得以重塑，特别是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），已经建立了基于免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗的一线标准治疗模式。如今，免疫疗法仍在探索更多样化的联合治疗模式以进一步提高ES-SCLC的疗效，并尝试为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）患者带来新的希望。【肿瘤资讯】特邀山东省肿瘤医院王哲海教授回顾SCLC免疫治疗最新进展，展望未来方向。
中国临床肿瘤学会常务理事
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专业委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
山东省抗癌协会常务理事
山东省癌症中心副主任
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
ES-SCLC化疗获益有限，免疫治疗建立一线新格局
既往ES-SCLC患者的标准治疗方案为EC/EP化疗，ES-SCLC对化疗高度敏感但极易发生耐药，患者获益较为有限，中位总生存期（mOS）往往仅有10个月左右[1]。III期SWOG S0124研究自2002年至2007年期间对327名接受EP化疗的患者进行了随访[2]，结果显示接受EP化疗的ES-SCLC患者的1年OS率仅为34%。
ICI的问世为SCLC患者带来了新希望。自2019年以来，IMpowe133、CASPIAN、ASTRUM-005等大型III期临床研究相继取得成功[3]，证实PD-1/PD-L1单抗联合化疗模式对比传统化疗为患者带来了显著生存获益，ES-SCLC患者接受一线免疫联合化疗的中位OS已突破15个月。如今，NMPA已经批准了7种ICI联合方案用于ES-SCLC的一线治疗，在CSCO和NCCN等权威指南中[4,5]，免疫联合化疗也已经成为ES-SCLC一线治疗中获得I级或首选推荐的治疗模式，可见其重要地位。
免疫联合模式再突破，探索ES-SCLC一线治疗更长生存获益
为进一步延长患者生存获益，研究者尝试探索更多的创新免疫联合模式，包括免疫+化疗+抗血管和双免疫治疗等治疗模式。
免疫+化疗+抗血管：方案升级，机遇与挑战并存
2023世界肺癌大会（WCLC）中报告的ETER701 III期研究[6]，评估了贝莫苏拜单抗+化疗+安罗替尼一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。结果显示，贝莫苏拜单抗+化疗+安罗替尼联合组中位OS达到19.3个月，对比对照组的11.9个月显著延长（P=0.0002）。基于此，2024年5月，NMPA正式批准贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗。
而2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布III期BEAT-SC研究结果显示[7]：阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗一线治疗ES-SCLC，对比阿替利珠单抗+化疗，尽管可延长无进展生存期（中位PFS：5.7个月 vs. 4.4个月，P=0.0060），但在OS方面却无显著改善（13.0个月 vs. 16.6个月，P=0.2212）。
在免疫化疗的模式中增加何种抗血管方案才能获得最大程度的获益，将是未来小细胞肺癌领域探索的重要命题之一。
双免方案：遍布荆棘，再遇转机
双免疫策略同样是重要的探索方向，然而双免疫策略在ES-SCLC中的探索充满波折。在1/2期CheckMate-032研究中[8]，纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗既往1种或2种化疗方案治疗失败的ES-SCLC患者，客观缓解率（ORR）达到21.9%，但在后续的III期CheckMate-451研究中[9]，纳武利尤单抗+伊匹木单抗维持治疗（对比安慰剂）未能延长ITT人群的OS。但在TMB≥13mut/Mb亚组中，双免维持治疗显示出OS获益趋势（HR=0.61），结果提示双免模式可能需要更精准地筛选患者人群。
CASPIAN研究中也设置了度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗的双免联合化疗队列[10]，然而该方案对比化疗同样未能显著延长全人群的OS（10.4个月 vs. 10.5个月，HR 0.81；P=0.0200）。但在2024年发布的探索性分析发现，在PD-L1≥1%亚组中，度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗组较化疗组具有更好的OS获益（15.5个月 vs. 12.2个月，HR=0.5）[11]。该结果再次给出提示，未来或许可以通过生物标志物筛选出双免疫联合方案的优势人群。
自CheckMate 032研究开始，针对SCLC双免的探索不断。尽管几项大型III期研究显示，双免疫±化疗方案一线或维持治疗SCLC患者未达到主要终点，但这些研究的失败似乎有迹可循，主要原因可能是：①双免联合毒性较大，导致患者剂量暴露受损，进而影响疗效；②研究中纳入的患者未经筛选。总体而言，双免方案在SCLC治疗中仍然具备潜在的应用价值，值得进一步探索。
艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体，QL1706）显示出积极信号，值得进一步探索
艾托组合抗体是基于MabPairTM平台，全新设计的全球首个PD-1&CTLA-4双功能免疫组合抗体，通过抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗的2 : 1合理配比，采用5 mg/kg 每三周一次的给药方案，保证了有效的药物血药浓度。同时，QL1706中的抗PD-1单抗选择IgG4亚型，避免因抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤效应T细胞，QL1706中的抗CTLA-4单抗则选择具备ADCC效应的IgG1亚型，从而杀伤调节性T细胞。此外，艾托组合抗体的抗CTLA-4单抗还经过对R255K突变改构，降低与FnRn的亲和力，缩短半衰期，使其血药浓度下降，以期降低CTLA4相关的不良反应。此前在I/Ib期研究中[12]，艾托组合抗体的安全性结果: 中位治疗时间为2.1个月，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为16.0%，免疫相关不良事件（irAE）发生率为8.1%；最常见TRAE为皮疹（19.7%）、甲状腺功能减退症（13.5%）和瘙痒（13.3%），并在包括SCLC和NSCLC等实体瘤中初步显示出疗效。
艾托组合抗体联合化疗一线治疗ES-SCLC的II期QL1706-209（DUBHE-L-209）研究于2023年ASCO大会公布初步结果[13]。主要终点为安全性，次要终点包括PFS、ORR、DoR、DCR。研究结果显示，未发生艾托组合抗体相关AE导致的死亡事件和导致永久停药的事件，艾托组合抗体+化疗一线治疗ES-SCLC安全可耐受。≥3级严重不良事件（SAE）发生率为45.0%，免疫相关不良事件发生率为15.0%。与艾托组合抗体相关的3-4级AE发生率为37.5%，其中主要的3-4级AE为中性粒细胞计数减少（20.0%）、血小板计数减少（10.0%）、贫血（7.5%）与白细胞计数减少（5.0%）等。
39例患者在基线之后至少接受了1次肿瘤评估，根据RECIST v1.1评估标准，37例患者达到了部分缓解（PR），其中35例患者为确认的PR，2例患者为未确认的PR，确认的ORR达到89.7%，DCR达到97.4%。中位DoR达到4.5个月，中位PFS为5.7个月；OS的中位随访时间为6.2个月，中位OS未到达。
这项研究中，艾托组合抗体联合EC化疗用于ES-SCLC患者一线治疗时显示出良好的耐受性和和优异疗效，期待艾托组合抗体可以在更大规模的临床试验中进一步检验其临床疗效。
双特异性T细胞结合器药物在复发SCLC中的历史性突破
一线免疫化疗进展后的SCLC目前还没有强有效的治疗方案。然而，随着靶向DLL3的双特异性T细胞结合器Tarlatamab在II期DeLLphi-301研究[14]中取得的巨大成功，让我们看到了新的希望。DeLLphi-301研究纳入了188例既往接受过至少2线治疗的ES-SCLC患者，采用10mg和100mg时的ORR分别是40%和32%，中位OS分别为14.3个月和未达到。基于该研究，2024年5月FDA加速批准Tarlatamab上市，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的ES-SCLC。该类药物的快速发展，将可能为SCLC带来新的治疗模式。
总结与展望：多种免疫治疗模式深耕ES-SCLC领域，免疫治疗在LS-SCLC初现曙光
免疫联合化疗已经成为ES-SCLC的标准一线治疗模式，为进一步延长患者的生存获益，免疫+化疗+抗血管、双免疫及创新的组合抗体联合模式未来的发展都值得关注，艾托组合抗体作为全球首个PD-1&CTLA-4双功能免疫组合抗体，有望成为ES-SCLC一线治疗的新力量。
另外，免疫治疗同样在复发性SCLC中展现初步潜力，LS-SCLC领域ADRIATIC、KEYLYNK-013、LU005、ACHILES等多项免疫治疗研究也如火如荼地开展中[15]，随着ADRIATIC研究在2024年ASCO大会宣布取得阳性结果[16]，免疫治疗也将为LS-SCLC带来了新的曙光。
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