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匠心独运 | 氟唑帕利获批新适应症，中国原研力量引领乳腺癌精准治疗革新

12月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

12月1日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准氟唑帕利新适应症，即氟唑帕利单药或联合甲磺酸阿帕替尼用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有gBRCA 突变的人表皮生长因子受体（HER2）阴性转移性乳腺癌成年患者。激素受体 (HR) 阳性乳腺癌患者既往需接受过内分泌治疗或被认为不适合接受内分泌治疗。值得一提的是，氟唑帕利是首个中国自主原研PARP抑制剂（PARPi），且为首个在中国获批乳腺癌适应症，可单药或联合阿帕替尼的PARP抑制剂。这一适应症的获批将为中国伴gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者提供新的治疗选择。

NMPA官网发布信息

国创新秀，为gBRCA突变乳腺癌患者带来治疗新选择

人类乳腺癌易感基因（BRCA）是重要的抑癌基因，包括BRCA1、BRCA2等。相比较于一般人群，BRCA1、BRCA2基因突变携带者乳腺癌发病风险提高了10~20倍^[1]。而在未经筛选的乳腺癌患者中，BRCA1/2基因突变率可达到5%-10%^[2]，且BRCA1/2基因突变乳腺癌患者相比未携带BRCA1/2基因突变的患者预后更差^[3]，而传统的铂类化疗的治疗效果有限。因此，针对BRCA1/2基因突变的乳腺癌靶向药物可有效改善这部分患者预后，帮助患者延长生存期。

氟唑帕利（艾瑞颐®）是首个中国原研新型PARP抑制剂，可通过靶向抑制参与DNA修复的PARP酶，使同源重组修复缺陷（HRD）的肿瘤细胞凋亡^[4]。在药物设计方面，氟唑帕利创新性引入三氟甲基结构，改善了药物的稳定性和穿透性，在保证疗效的同时，减少了毒副作用，具有强大的抗肿瘤活性。临床前研究显示，氟唑帕利的脂溶性更好，更易通过血脑屏障，在治疗脑转移病灶方面有潜在优势^[5]。此前，氟唑帕利已获批3个卵巢癌适应症，且均纳入医保目录。

阿帕替尼（艾坦®）也是恒瑞自主原研的针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过调控肿瘤营养血管内皮细胞活化、增殖、迁移，促进肿瘤生长、侵袭和转移^[6]。此前，阿帕替尼已获批2项肝癌适应症和1项胃癌适应症，且均纳入医保目录。此次，阿帕替尼同步获批与氟唑帕利联合治疗伴gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌适应症。

PARP抑制剂除了单药治疗，联合抗血管生成具有协同增效的作用^[7]。抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管生成造成肿瘤微环境缺氧，导致遗传不稳定性和gBRCA1/2的下调，从而增强肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性^[6]。此外，PARP抑制剂可减少血管生成。因此，PARP抑制剂和抗血管生成联用可以达到1+1＞2的抗肿瘤治疗效果。

FABULOUS研究力证，改善gBRCA突变患者生存预后

本次氟唑帕利获批新适应症是基于FABULOUS研究的结果。FABULOUS研究是一项随机、开放标签、多中心、Ⅲ期临床研究，由北京大学肿瘤医院李惠平教授担任主要研究者（Leading-PI），旨在评估氟唑帕利单药或联合阿帕替尼对比化疗治疗gBRCA1/2突变HER2阴性转移性乳腺癌的疗效和安全性。研究结果以虚拟全体会议（ESMO Virtual Plenary）形式登上2024欧洲肿瘤学会（ESMO）年会^[8]。

FABULOUS研究设计

结果显示，氟唑帕利+阿帕替尼组较标准化疗组经盲态独立评审委员会（BIRC）评估中位无进展生存期（mPFS）显著延长（mPFS 11.0个月vs. 3.0个月；HR：0.27；95%CI：0.17-0.43；单侧P<0.0001）；氟唑帕利单药组较标准化疗组经BIRC评估PFS显著延长（mPFS 6.7个月vs. 3.0个月；HR：0.49；95%CI：0.32–0.75；单侧P=0.0004）；氟唑帕利+阿帕替尼组较氟唑帕利单药组经BIRC评估PFS显著延长（HR：0.60；95%CI：0.40–0.91；单侧P=0.0079）。

氟唑帕利+阿来替尼组vs标准化疗组PFS

氟唑帕利组vs标准化疗组PFS

氟唑帕利+阿来替尼组vs氟唑帕利组

氟唑帕利+阿帕替尼组、氟唑帕利单药组和标准化疗组的中位总生存期（mOS）分别为29.2个月 vs 31.5个月 vs 21.5 个月，客观缓解率（ORR）分别为67.3% vs 43.6% vs 23.3%。

氟唑帕利+阿来替尼组、氟唑帕利组和标准治疗组OS

在安全性方面，氟唑帕利+阿帕替尼组严重的治疗相关不良事件（TRAES）发生率为12.9%，氟唑帕利单药组严重的TRAES发生率为17.9%，标准化疗组严重的TRAES发生率为13.6%。

FABULOUS研究证实，无论氟唑帕利单药还是联合阿帕替尼均展示出优于化疗的疗效，且安全性可控，有望为gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者带来新的生存希望。

匠心独运，中国原创引领乳腺癌精准治疗新格局

虽然gBRCA1/2基因在乳腺癌发生风险评估、预后预测方面发挥重要作用，但一直以来缺乏相应的靶向药物。氟唑帕利新适应症获批无疑为gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者带来了新的治疗选择。氟唑帕利的研发与新适应症获批不仅彰显了中国自主原研药物的创新实力，也标志着中国原创方案开始引领乳腺癌精准治疗新格局。未来gBRCA1/2靶向药的应用将不断规范，持续为广大患者带来标准化、个体化的治疗方案。

参考文献

[1] Dias Nunes J, Demeestere I, Devos M. BRCA Mutations and Fertility Preservation. Int J Mol Sci. 2023 Dec 22;25(1):204
[2] Baretta Z, Mocellin S, Goldin E, Olopade OI, Huo D. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016 Oct;95(40):e4975. doi: 10.1097/MD.0000000000004975. PMID: 27749552; PMCID: PMC5059054.
[3] 中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2024版）.
[4] Zeng Y, Arisa O, Peer CJ, Fojo A, Figg WD. PARP inhibitors: A review of the pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacogenetics. Semin Oncol. 2024;51(1-2):19-24. doi:10.1053/j.seminoncol.2023.09.005
[5] Wang L, Yang C, Xie C, et al. Pharmacologic characterization of fluzoparib, a novel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor undergoing clinical trials. Cancer Sci. 2019 Mar;110(3):1064-1075.
[6] 刘昀昀，林仲秋.多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合抗血管生成药物治疗卵巢癌的不良事件及处理［J］.中国实用妇科与产科杂志，2020,36(9):900-904.
[7] Lin Z, Wang L, Xing Z, Wang F, Cheng X. Update on Combination Strategies of PARP Inhibitors. Cancer Control. 2024 Jan-Dec;31:10732748241298329. doi: 10.1177/10732748241298329. PMID: 39500600; PMCID: PMC11539152.
[8] Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2mutations (gBRCA1/2m): a randomized phase 3 trial. 2024 ESMO VP2.

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排版编辑：肿瘤资讯-Rex