奥拉帕利作为首个全球及国内获批上市的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，在指南中的推荐地位显著提升。基于OlympiAD和OlympiA研究等重要证据，NCCN等权威指南推荐其作为gBRCA突变患者的重要治疗选择，涵盖早期辅助治疗和转移性乳腺癌阶段。奥拉帕利的疗效和安全性为精准治疗开辟了新路径，为患者带来更多生存获益。本期特邀江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）殷咏梅教授围绕奥拉帕利在乳腺癌治疗中的临床实践和指南地位，展开深入探讨，以飨读者。
BRCA基因检测有助于评估乳腺癌等相关肿瘤的遗传风险、发病风险以及复发风险
乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1/2基因检测有着重要的临床意义，有助于评估乳腺癌等相关肿瘤的遗传风险、发病风险以及复发风险，并可以协助制定患者的精准诊疗方案。
评估肿瘤遗传风险
BRCA1/2 通过同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）途径对 DNA双链断裂进行修复，若BRCA1/2基因突变导致BRCA1/2蛋白功能缺陷，会影响基因组的稳定性，并引起多种肿瘤的发生。全球范围内，大约5%~10%的乳腺癌患者、10%~15%的卵巢癌患者、4%~7%的胰腺癌患者、6%的转移性前列腺癌患者均来自携带gBRCA1/2突变的人群[1]。
评估肿瘤发病风险
BRCA1/2基因突变显著增加前列腺癌、胰腺癌、男性乳腺癌、黑色素瘤等的发病风险。研究显示：对于携带BRCA1和BRCA2突变的人群，其80岁前罹患乳腺癌的终生累积风险分别高达72%和69%[2]。
评估肿瘤复发风险
与不伴BRCA突变患者比， BRCA突变患者同侧/对侧乳腺癌复发风险更高，生存结局更差。一项回顾性研究[3]显示，与非携带者相比，BRCA突变携带者的同侧乳腺癌复发风险显著高于散发患者，约为2倍(HR=1.94, P=0.03)；还有一项研究[4]显示，在未经选择的大型中国乳腺癌患者队列中，与非携带者相比，BRCA1和BRCA2携带者的对侧乳腺癌风险分别为4.52倍(95%CI，2.63-7.76)和5.54倍(95%CI，3.51-8.74)；另一项纳入30项研究共计35972例患者的Meta分析[5]显示，携带BRCA1突变的患者OS显著降低(P < 0.001)，携带BRCA2突变的患者无病生存期（DFS）（P = 0.0049）和乳腺癌特异性生存期（BCCS）（P < 0.0001）显著降低。
权威指南推荐对符合一定临床特征的乳腺癌患者进行BRCA1/2基因检测
NCCN指南（2024年V5）
ESMO指南[6]
《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2024年版）》
推荐符合一定临床特征的乳腺癌患者进BRCA1/2基因检测，如发病年龄在40岁以下的乳腺癌患者，60 岁以下的三阴性乳腺癌患者，所有男性乳腺癌患者，满足一定家族史条件的乳腺癌患者等。
权威指南推荐携带gBRCA 1/2突变的
乳腺癌患者优选PARP抑制剂奥拉帕利
奥拉帕利是全球及国内首个获批上市的 PARP抑制剂，也是首个同时获批用于晚期乳腺癌挽救治疗及早期乳腺癌辅助治疗的PARP抑制剂[7]。
在早期乳腺癌阶段，基于III期OlympiA研究，NCCN、ASCO、ESMO等指南推荐，对于携带gBRCA 1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者，推荐奥拉帕利辅助治疗；在晚期乳腺癌阶段，基于III期OlympiAD 研究，各大指南推荐奥拉帕利作为gBRCA1/2突变晚期乳腺癌患者的首选。
NCCN指南（2024年V5）[8]
■对于携带gBRCA 1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者，推荐1年奥拉帕利辅助治疗（1类）
图2：NCCN指南HER2阴性乳腺癌患者辅助治疗的1类方案推荐（2024年V5）
■推荐奥拉帕利和他拉唑帕利作为gBRCA1/2突变晚期乳腺癌患者的首选（1类）
ASCO遗传性乳腺癌管理指南（2021年）[9]
■对于早期、HER2阴性、具有高复发风险且携带胚系BRCA1或BRCA2致病性或可能致病性突变的乳腺癌患者，在完成（新）辅助化疗和局部治疗（包括放疗）后，建议接受为期一年的辅助奥拉帕利治疗
■对于已接受手术的TNBC患者，若肿瘤大小>2cm或存在任何腋窝淋巴结转移，建议接受为期一年的辅助奥拉帕利治疗
■对于HR+乳腺癌患者，若存在至少有四个腋窝淋巴结转移，建议接受为期一年的辅助奥拉帕利治疗
■对于接受新辅助化疗的TNBC患者，若存在任何残余病灶，建议接受为期一年的辅助奥拉帕利治疗；对于HR+乳腺癌患者，若存在残余病灶且临床分期、病理分期、雌激素受体状态以及肿瘤分级评分≥3，建议接受为期一年的辅助奥拉帕利治疗
ESMO指南
早期乳腺癌指南（2023年）[10]
■在完成（新）辅助和局部区域治疗后，对具有gBRCA1/2突变且HER2阴性、HR阳性的早期乳腺癌（EBC）患者，若其在原发手术后存在多个阳性淋巴结或在新辅助化疗（ChT）后存在高风险残余病灶，建议接受为期1年的奥拉帕利辅助治疗（I, A）
■对于gBRCA1/2突变且高危TNBC患者（non-pCR或病理分期为II-III期），应给予1年的奥拉帕利辅助治疗（I, A）
图5：ESMO早期乳腺癌指南：早期TNBC的系统治疗（2023年）晚期乳腺癌指南（2021年）[11]
■建议将PARP抑制剂单药（奥拉帕利或他拉唑帕利）用于携带胚系致病性BRCA1/2突变的HR+、HER2阴性转移性患者（I, A）
■推荐奥拉帕利或他拉唑帕利作为gBRCA突变且PD-L1阴性的转移性TNBC的首选治疗方案
图7：ESMO晚期乳腺癌指南：转移性TNBC的推荐治疗（2021年）
循证医学引领奥拉帕利在gBRCA1/2基因突变乳腺癌患者中的临床应用
OlympiA研究：奥拉帕利显著降低携带gBRCA突变、HER2阴性的早期高危乳腺癌患者的复发和死亡风险
OlympiA Ⅲ期临床试验[12]共纳入1836例gBRCA1/2突变伴高危因素的HER2阴性早期乳腺癌患者，按照1∶1随机分配至奥拉帕利组和安慰剂组，用药时长1年。结果显示，奥拉帕利和安慰剂组的3年无浸润性疾病生存（IDFS）率分别为85.9% 和77.1%，降低疾病复发、新发肿瘤或死亡的风险42%（HR=0.58，99.5%CI：0.41~0.82，P < 0.01）；3年无远处疾病生存期（DDFS）率分别为87.5%和80.4%，降低远处疾病复发或死亡风险43%（HR=0.57，99.5%CI：0.39~0.83，P < 0.01）。两组4年OS率分别为89.8% vs 86.4%（HR=0.68,P=0.01)，奥拉帕利降低了患者32%的死亡风险[13]。
基于OlympiA研究，奥拉帕利成为唯一获FDA批准针对BRCA突变HER2阴性高危早期乳腺癌患者具有OS获益的药物。
图9：OlympiA研究3年DDFS分析
图10：OlympiA研究OS分析
OlympiAD研究：奥拉帕利显著降低携带gBRCA1/2突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险
OlympiAD Ⅲ期临床试验[14]共纳入302例BRCA1/2突变且HER2阴性转移性乳腺癌患者，按照2∶1的比例随机分配至奥拉帕利组或医师选择的标准化疗方案（TPC）组。研究结果发现，奥拉帕利组的中位 PFS 显著优于 TPC 组(7.0 个月 vs. 4.2 个月,HR=0.58, P<0.001)，奥拉帕利组和 TPC组的ORR分别为 59.9%和28.8%，奥拉帕利组3级及以上不良事件发生率为36.6%，TPC 组为 50.5%，因不良反应停药率分别为4.9% 和 7.7%；亚洲患者的疗效、安全性和耐受性与全球数据基本一致[15]；值得注意的是，部分初治的晚期患者，一线使用奥拉帕利的 OS 有明显获益(22.6 个月 vs.14.7 个月, HR=0.51, P=0.02)[16]。
未来展望：奥拉帕利的多适应症扩展潜力
作为PARP抑制剂的代表药物，奥拉帕利在gBRCA突变、HER2阴性晚期乳腺癌患者中的疗效已被广泛认可。在伴有高危因素的早期乳腺癌患者中，奥拉帕利作为辅助治疗已获得FDA批准，并被纳入NCCN等权威指南推荐，为这类高复发风险患者提供了辅助强化治疗的新选择。
展望未来，随着更多研究数据的积累，奥拉帕利或其他PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的应用前景将进一步扩大。例如，在gBRCA突变、HER2阴性乳腺癌患者中，奥拉帕利联合化疗或免疫检查点抑制剂的初步研究显示出潜在的协同作用。一项临床研究[17]表明奥拉帕利联合环磷酰胺治疗gBRCA突变晚期乳腺癌患者的ORR为64%。I/II期MEDIOLA研究[18]评估了奥拉帕利联合度伐利尤单抗在gBRCAm/HER2-的转移性乳腺癌患者中的疗效，结果表明，该联合疗法12周的DCR 高达80％，28周的DCR达到50％，ORR为63％，mPFS 为9.2个月。II-III期PARTNER试验探索了奥拉帕利联合卡铂+紫杉醇新方案在TNBC或gBRCAm/HER2阴性乳腺癌的新辅助治疗中疗效，结果表明，在gBRCA突变队列中，奥拉帕利联合化疗可改善3年EFS率（96% vs 80%, P=0.007）和3年OS率（100% vs 88%, P=0.012）[19]。
值得注意的是，奥拉帕利在sBRCA突变及其他HRR相关基因突变乳腺癌中的探索也初显疗效。II期TBCRC 048[20]研究评估了奥拉帕利治疗sBRCA1/2突变或非gBRCA的其他同源重组相关基因胚系突变的晚期乳腺癌患者的疗效。研究结果表明，在携带胚系PALB2突变或sBRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者中，应用PARP抑制剂体现了令人鼓舞的抗肿瘤活性，特别是对于伴有gPALB2突变的患者，其ORR高达82%（sBRCA1/2：50%），PFS达到13.3个月。这为拓展奥拉帕利在非gBRCA突变乳腺癌患者中的应用提供了新的研究方向。
综上所述，通过联合靶向治疗、免疫治疗及其他创新疗法，奥拉帕利有望在乳腺癌治疗的多个领域中开辟新的格局，并进一步推动其在指南推荐中的应用扩展。
专家介绍
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St. Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员兼秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO患者教育专家委员会主任委员
CSCO BC 指南执笔专家
荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading PI桂冠奖”
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