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MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一例伴PN的MM患者，不仅降低PN风险，并能快速实现≥VGPR

2024年12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）相关周围神经病变（PN）为MM疾病过程中出现的周围神经损伤、炎症或退化性病变，常可导致MM患者减少药物剂量或中止治疗，从而影响疗效和治疗反应，并严重影响患者的生活质量。以往囿于有限的药物选择，PN常被临床所忽视。而随着新药不断问世，MM患者治疗方案的选择也越来越多。其中，卡非佐米作为第二代蛋白酶体抑制剂（PI），能够高选择且唯一不可逆结合蛋白酶体，发生PN的风险较第一代PI明显降低，更利于联合治疗。本文特别邀请宁波大学附属第一医院张艳丽教授分享一例伴PN的MM患者的治疗经历，其通过换用以卡非佐米为基础的治疗方案不仅有效降低了PN风险且疗效达到≥非常好的部分缓解（VGPR），生活质量得到显著提高，有望实现更长的生存期。因此，对于MM患者而言，选择有效且低毒性的治疗方案，争取达到更深的缓解深度，是获得更好预后和更长生存的关键。

患者信息

一般资料：患者男，48岁；

主诉：头晕、乏力7月；

现病史：7月前，无明显诱因出现头晕、乏力，无晕厥，无发热、视物旋转，就诊于当地医院，完善相关检查，考虑“多发性骨髓瘤”，转宁波大学附属第一医院治疗；

既往史：平素身体健康，否认急性传染病史，预防接种史不详。否认曾患心脑血管、肺、肾、内分泌系统等系统疾病。否认食物及药物过敏史，否认输血史；

查体：体温：36.5℃，脉搏：83次/分，呼吸：19次/分，血压：125/76mmHg；

肝脏、脾脏无增大，神志清楚，轻度贫血貌，无皮肤瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，胸骨无压痛。双肺呼吸音清未闻及干湿啰音。心界不大，心率83 次/分，律齐，心音不低，未闻及杂音，腹平软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。

辅助检查

血常规：WBC 6.7×10⁹/L，RBC 3.1×10¹²/L，PLT 306×10⁹/L，嗜碱性粒细胞绝对值 0.07×10⁹/L，血红蛋白 95g/L；

生化检查：总蛋白72.5g/L，白蛋白 18.6g/L，球蛋白 53.9g/L，白球比值 0.3，β2微球蛋白2.37mg/L；

M蛋白测定：IgG 40.20g/L，IgA 0.50g/L，IgM 0.43g/L，KAP轻链 194mg/dl，LAM轻链 3290mg/dl，Kap/Lam 0.06；

血清游离轻链：FLC-λ152.00mg/L，FLC-κ14.10mg/L，FL.C-κ/FLC-λ 0.093；

尿轻链：尿Kap 2.66mg/dl，尿Lam 254.00mg/dl；

骨髓涂片（图1）：涂片有核细胞数稍增多，骨髓呈浆细胞异常增生，占35.5%，异常细胞以幼稚型为主，粒红两系增生稍差，两系比例均有降低，巨核细胞数量正常，血小板功能佳；

图1. 骨髓涂片

血液肿瘤免疫分型：检测到单克隆性异常浆细胞占有核细胞计数的7.0%，提示浆细胞肿瘤；

骨髓活检：骨髓小主质区2个，浆细胞及浆样细胞比例增多，结论为浆细胞骨髓瘤（肿瘤细胞约占40%）；

FISH检测：p53缺失（-），1q21扩增（+），RB1缺失（+），D13S319缺失（+），IGH断裂（+）；

影像学检查：头颅等多处骨骼三维重建显示右侧顶骨等多处骨穿凿样改变，符合多发性骨髓瘤改变（图2）。

图2. 影像学检查

临床诊断

多发性骨髓瘤 IgG lammda型（DS分期 Ⅲ期A、ISS分期 Ⅱ期、R-ISS分期 Ⅱ期、R2 -ISS分组中高危、mSMART高危）

肿瘤性骨质破坏

治疗经过

2023年9月～10月开始，患者接受VRd方案（硼替佐米：2.36mg ih d1，d4，d8，d11；来那度胺：25mg po d1-d21；地塞米松：40mg ivgtt d1-d4，d8-d11）治疗，共2个疗程；

疗效评估：部分缓解（PR）；

表1. 2个疗程治疗的疗效结果

2023年11月29日，予以DVRd方案（硼替佐米：2.36mg ih d1，d4，d8，d11；来那度胺：25mg po d1-d21；地塞米松：30mg ivgtt d1-d4, d8-d11；达雷妥尤单抗: 1.1g ivgtt QW）治疗；但在治疗过程中，患者出现PN，表现为进行性加重的四肢远端麻木不适，同时伴有便秘。随后对患者进行对症处理：及时使用神经保护剂能够尽可能修复神经病理变化，减轻PN损伤程度。

2023年12月26日，患者换用DKd方案（卡非佐米：36mg ivgtt d1-d2，48mg d8-d9, d15-16；地塞米松：20mg ivgtt d1-d2, d8-d9; d15-16、d22-23；达雷妥尤单抗: 1.1g ivgtt QW）治疗；

疗效评估：VGPR

2024年1月28日（停用达雷妥尤单抗，洗脱期），患者接受Kd方案（卡非佐米：48mg ivgtt d1-d2，d8-d9，d15-16；地塞米松：20mg ivgtt d1-d2，d8-d9；d15-16、d22-23）治疗；下一步拟行造血干细胞移植；

疗效评估：完全缓解（CR）

图3. 5个疗程治疗的疗效结果

CE方案动员：环磷酰胺 1.8g D1-2，依托泊苷 100mg D1-3；

2024年4月13日，采集干细胞180ml，MNC 7.27×10⁸/kg，CD34+细胞 5.28×10⁶/kg；

22024年4月14日，采集干细胞220ml，MNC 11.89×10⁸/kg，CD34+细胞 4.02×10⁶/kg。

专家点评

张艳丽

宁波大学附属第一医院血液科、副主任医师

主持三项市厅级课题，发表文章10余篇
获宁波市科学技术三等奖一次
获省医药卫生科技二等奖一次

MM是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，目前仍无确切治愈手段，首要治疗目标仍是延长生存。近年来，MM的治疗取得长足进步，以蛋白酶体抑制剂（PI）为基础的联合方案是MM临床治疗的重要组成部分，整体改善了患者的预后。而降低不良反应有利于最大程度发挥疗效，提高患者生活质量和生存。

在MM治疗中，PN是一类比较常见的治疗不良反应，严重可导致剂量调整或停药，影响治疗进程^[1-2]。硼替佐米作为第一代PI，PN是其常见不良反应，通常导致减量、延迟甚至停止治疗。一项纳入23项Ⅲ期研究、43篇已发表文章的系统综述显示，硼替佐米静脉注射治疗3~4个周期，3～4级PN发生率最高可达24%^[3]。且随硼替佐米治疗周期数和剂量的累积，PN发生率不断升高（累积剂量≥39mg/m² vs. ＜39mg/m²：82.4% vs. 43.8%；P<0.05）^[4]。对此，《中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南（2022年版）》^[5]明确指出：1）如一线治疗出现硼替佐米相关的1级伴疼痛或2级以上周围神经炎，硼替佐米不再推荐继续应用；2）首次复发后如果周围神经炎（1级伴疼痛或2级以上）明显，避免应用硼替佐米。此时，根据《中国肿瘤整合诊治指南——血液肿瘤（2022年版）》^[6]，建议选择神经毒性较低的新一代PI卡非佐米。

卡非佐米是新一代环氧酮类PI，对神经轴突和神经元细胞数量及存活无影响，周围神经病变发生率明显降低；且卡非佐米共抑制β5+β2亚基，可克服一代PI耐药^[7-9]。研究显示，相比硼替佐米，卡非佐米≥2级周围神经病变风险降低80%^[10]。此外，纪念斯隆凯特琳癌症中心开展的一项回顾性研究^[11]中，评估了VRd和KRd在真实世界治疗MM患者的疗效和安全性，结果显示，诱导结束时VRd和KRd组的ORR分别为91%和99%（P<0.01）。与VRd相比，KRd的缓解更深：VRd组和KRd组的≥完全缓解（CR）分别为25%和41%（P<0.01），≥VGPR率分别为63%和86%（P<0.01）。中位随访58.8个月，VRd组估计5年PFS率为56%，KRd组为67%（P=0.027）；VRd组的估计5年OS率为80%，KRd组为90%（P=0.053）。在安全性方面，整体患者中，15%的患者在治疗期间发生肺部和心血管事件，30%发生新发或恶化的神经病变。对于接受VRd作为一线治疗方案的患者，30例（15%）患者出现干扰功能的感觉改变或感觉异常和/或干扰功能的症状性无力，或更严重的神经病变（≥2级）。3例（2%）患者在完成治疗后6个月内症状改善至基线或消退；27例（14%）发生慢性神经病变。接受KRd治疗的患者均未发生≥2级周围神经病变。VRd和KRd组分别有10%和7%的患者因AE而需要中止治疗。周围神经病变导致VRd组9%的患者中止治疗。

结合本例患者，其接受一线VRd方案治疗的疗效仅达PR，在该方案的基础上引入达雷妥尤单抗治疗后出现PN，这不仅影响了患者的生活质量，也对治疗的持续性和效果带了挑战。随后，患者换用基于卡非佐米的DKd方案，PN风险显著降低，且疗效评估达到VGPR。进一步使用Kd方案后，患者达到CR，表明卡非佐米在降低PN风险的同时，也能有效加深缓解。

此外，值得注意的是，达到VGPR是一个重要的治疗里程碑。在MM治疗中，深度缓解，特别是达到≥VGPR，与更长的PFS和OS密切相关。这一病例的成功治疗，进一步证实了在MM治疗中追求深度缓解的重要性，以及在面对治疗挑战时选择更有效、更安全的治疗方案的价值。

往期回顾：

【1】MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估

【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享4

【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS

【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR

【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR

【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度

【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR

【8】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案开启适合移植NDMM治疗新篇章：提高≥VGPR率，克服高危，延长生存

【9】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜一例合并中枢神经髓外病变MM患者接受含卡非佐米方案治疗后达≥VGPR，四肢肌力显著恢复

【10】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜KDd方案治疗R/R MM可获得近70%的VGPR率

【11】MM患者更优预后，更长生存，始于深度缓解｜不适合移植NDMM接受K-based方案治疗可获得较高≥VGPR率，有望改善预后和生存

【12】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜“因材施药”，PI升级为一例高危NDMM患者带来显著获益，2疗程即达VGPR

【13】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜聚焦高危，优化治疗，卡非佐米助力一例新诊断HRMM患者实现VGPR

【14】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗合并del（17p）的R/R MM患者，4疗程即达CR

参考文献

[1]Velasco, R.,et al. Journal of the peripheral nervous system : JPNS, 2019:24.
[2]Richardson, P. G.,et al. British journal of haematology, 2009:144(6), 895–903.
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[5]中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中华血液学杂志,2022,43(10)：810-817.
[6]樊代明, 王建祥, 李建勇, 等人. 中国肿瘤整合诊治指南. 血液肿瘤. 2022.
[7]Arastu-Kapur S, et al. Clin Cancer Res 2011; 17(9):2734-2743.
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[11]Tan CR, Derkach A, Nemirovsky D, et al. Bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRd) vs carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone (KRd) as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2023;13(1):112. Published 2023 Jul 25. doi:10.1038/s41408-023-00882-y.

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