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打破传统化疗困境，晚期尿路上皮癌一线治疗迎来IO+ADC新时代

2024年11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尿路上皮癌是全球范围内常见的泌尿系统恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高。近年来，随着以免疫检查点抑制剂，ADC药物为代表的新型抗肿瘤药物及其联合方案的不断涌现与发展，晚期尿路上皮癌患者的生存时间不断延长，一个全新的时代已经开启。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心周芳坚教授与天津医科大学肿瘤医院姚欣教授接受采访，分享晚期尿路上皮癌一线治疗新进展。

周芳坚教授简历及采访视频

专家介绍

周芳坚

教授、主任导师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心泌尿外科
中山大学附属肿瘤医院前列腺癌单病种首席专家
中国抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会前任副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）届理事
CSCO肾癌专家委员会主任委员
CSCO前列腺癌专家委员会副主委
CSCO膀胱癌专家委员会副主委
广东省医学会机器人外科分会主任委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会前任主委
广东省医学会泌尿外科分会前任副主委现任常委
中华医学会泌尿外科分会委员
中华泌尿外科杂志编委中国癌症杂志常务编委中华外科杂志编委
华南达芬奇手术机器人技术培训中心主任
美国泌尿外科学会会员
国际泌尿外科学会会员
欧洲泌尿外科学会会员

周芳坚教授采访视频

晚期尿路上皮癌患者预后较差，经典化疗方案有待改进

周芳坚教授：尿路上皮癌是泌尿系统的常见恶性肿瘤。由于其主要临床表现为血尿，易于发现，因此很多患者可以在疾病早期得到诊断，经过手术和围术期治疗达到良好的预后。然而，约三分之一的患者初诊时分期较晚，已经发展为肌层浸润性膀胱肿瘤，即使接受膀胱全切治疗，这部分患者术后仍然可能出现复发、转移，治疗较为困难^[1]。因此，为了使尿路上皮癌患者得到更好的预后，应在仍处于局部疾病时期进行有效控制，否则肿瘤经转移发展为全身性疾病后，预后便会变差。

晚期尿路上皮癌的治疗以全身治疗为主，以顺铂为基础的化疗联合方案是数十年来的经典治疗方案，尽管该方案有效率可达到50%~70%，然而患者的长期获益较为有限，中位无进展生存期（PFS）约为7~8个月，中位总生存期（OS）约为15个月^[2]。同时，基于顺铂的化疗方案对肾脏会带来较大代谢负担，很多需要接受化疗的尿路上皮癌患者肾功能可能都无法达到要求，这更加限制了化疗方案的应用。尽管将顺铂更换为卡铂可以降低对肾功能的影响，然而疗效也会同样受到影响，其他不含铂类的化疗方案疗效则更差。此外，由于不良反应问题，很多中国患者对于化疗存在恐惧。这些因素都提示，晚期尿路上皮癌的经典治疗方案需要改进。

KEYNOTE-A39研究带来全新希望，维恩妥尤单抗（EV）+帕博利珠单抗改写临床指南

周芳坚教授：近年来，免疫治疗在尿路上皮癌等晚期实体瘤的治疗中取得了长足发展，逐渐由二线向一线深入探索。由于免疫单药模式的疗效有限，因此免疫联合化疗的模式逐渐受到关注，例如在CheckMate 901研究中^[3]，纳武利尤单抗联合化疗用于晚期尿路上皮癌一线治疗，OS和PFS达到预设终点。然而，免疫联合化疗模式中化疗药物安全性问题仍限制了其应用，疗效也同样存在提高空间。

2023年 ESMO大会中，维恩妥尤单抗（EV）+帕博利珠单抗作为尿路上皮癌一线治疗方案的国际多中心研究KEYNOTE-A39/EV-302数据结果公布，该方案对比化疗显示出显著的生存获益，彻底改变了晚期尿路上皮癌的一线治疗格局，是近年来最令人鼓舞的临床进展。FDA已经批准适应症，该治疗方案正逐步改变晚期尿路上皮癌的一线治疗格局和临床实践。

姚欣教授简历及采访视频

专家介绍

姚欣

泌尿外科科主任、教授、博士生导师

天津医科大学肿瘤医院泌尿外科科主任教授博士生导师
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会肾癌专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会副主任委员
中华医学会泌尿外科分会委员
中国抗癌协会尿路上皮癌指南编写组组长
中华医学会肾癌指南编写组副组长
天津市抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会主任委员
《中华泌尿外科杂志》、《中华内分泌外科杂志》、《机器人外科学杂志》、《中国临床肿瘤杂志》、《微创泌尿外科学杂志》等编委

姚欣教授采访视频

姚欣教授：KEYNOTE-A39研究的成功为患者带来了新的希望^[4]。研究纳入患者人群在年龄、是否适合顺铂治疗状态等方面均符合真实世界临床实践。研究中，对比一线标准化疗，EV +帕博利珠单抗联合方案为患者带来了非常显著的生存获益，将中位PFS延长至12.5个月（vs 6.3个月，HR 0.45, <0.001），而且为患者带来了几乎翻倍的OS获益（31.5个月 vs 16.1个月，HR 0.47, <0.001），极大地改善了晚期尿路上皮癌患者的临床获益。此外，在安全性方面，大多数患者均可耐受，不良反应如骨髓抑制、肝损伤等的发生率较铂类化疗更低。

目前，国内外权威指南（NCCN指南, CSCO指南）已经将EV+帕博利珠单抗作为晚期尿路上皮癌的一线推荐治疗方案[5,6]。

EV+帕博利珠单抗应用不受NECTIN-4和PD-L1表达水平限制

姚欣教授：既往研究数据显示，NECTIN-4在尿路上皮癌中普遍高表达，发生率可达到80%~90%。而在今年ESMO大会中公布的KEYNOTE-A39研究中NECTIN-4表达与治疗应答相关的探索性分析结果中^[7]，显示了NECTIN-4不同表达亚组接受EV+帕博利珠单抗治疗一致的生存获益。EV+帕博利珠单抗在NECTIN-4 H-score评分<275和≥275的两组中的中位PFS HR分别为0.503和0.41，中位OS HR分别为0.518和0.426，与整体人群获益一致。在所有NECTIN-4亚组中，EV+帕博利珠单抗组的ORR率均明显高于化疗组。此外，在对PD-L1表达水平与疗效探索的研究中^[4]，无论PD-L1表达水平，EV+帕博利珠单抗组OS均显著优于化疗组。基于此，无论在临床指南还是实践中，均未将NECTIN-4和PD-L1表达作为指导用药的标准，在应用EV+帕博利珠单抗时，也无需考虑检测NECTIN-4和PD-L1表达状况。

在ADC药物和免疫治疗进入临床应用之前，临床实践中的关注热点是如何提高一线治疗疗效和一线铂类化疗失败后的二线治疗选择，而随着EV+帕博利珠单抗成为一线治疗新选择，这一问题迎刃而解。相信在今后的临床实践中，EV+帕博利珠单抗将获得更多临床应用，未来也有新的研究方向值得探索，比如ADC联合免疫治疗的耐药机制， EV+帕博利珠单抗治疗失败后的后线个体化治疗等。期待将来晚期尿路上皮癌患者有更多治疗方案，进一步延长其生存，提高生活质量。

参考文献

[1] 李弯,谷聪玲,方佳, 等.中国尿路上皮癌疾病负担与临床未满足需求分析[J].中国研究型医院. 2020; 7(2):41-44.
[2] von Der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer[J]. J Clin Oncol. 2005;23(21):4602-8.
[3] van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma[J]. N Engl J Med. 2023; 389(19):1778-1789.
[4] Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer[J]. N Engl J Med. 2024; 390(10): 875-888.
[5] National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines：Bladder Cancer Version 4.2024 [EB/OL]. https://www.nccn.org.
[6] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 尿路上皮癌诊疗指南[M]. 人民卫生出版社, 2024.
[7] Powles TB, Van der Heijden M, Gupta S, et al. EV302: Exploratory Analysis ofNectin 4 Expression and Responseto 1L Enfortumab Vedotin (EV) +Pembrolizumab (P) in PreviouslyUntreated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer (la/ mUC) [C]. ESMO 2024. 1966MO.

审批编号：MI-PD1-6801-CN
过期时间：30 Jun 2025

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