2024年结直肠癌（CRC）诊疗进展迅速，在ESMO、ASCO、ASCO GI等国际顶级医学盛会中，CRC的相关研究多点开花，百花齐放。为了进一步传递会议亮点与重点学术内容，【肿瘤资讯】与结直肠癌领域专家携手开办《常看“肠”新》学术栏目，畅谈我国CRC临床现状、分享治疗经验、并凝练创新药物等前沿研究进展。本期访谈专家特邀吉林大学第一医院王畅教授、北京大学肿瘤医院李健教授以及华中科技大学同济医学院附属协和医院刘红利教授。现将访谈内容整理如下，供读者交流。
王畅教授专访
吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科副主任
主任医师 教授 博士 硕士研究生导师
国家癌症中心、国家肿瘤质控中心结直肠癌质控专委会委员
CSCO理事、CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO胃癌、胰腺癌、肿瘤营养、抗肿瘤药物安全管理专委会委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤诊疗规范推广应用专委会委员
中国医师协会结直肠癌专委会青委、肝转移专委会委员
CACA肿瘤支持治疗专委会常委
CACA胃癌专委会委员
CACA胃部肿瘤整合康复专委会常委
CACA肿瘤临床化疗专委会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
吉林省研究型医院学会肿瘤学专业委员会、消化道肿瘤MDT专委会副主委
第五届人民名医-优秀风范
从围术期到晚期，精准理念贯穿全程
精准治疗已经成为结直肠癌治疗的核心理念，贯穿患者的治疗全过程，在新辅助治疗、辅助治疗以及晚期治疗中都扮演着至关重要的角色。在新辅助治疗阶段，精准治疗可根据dMMR、MSI或pMMR状态对患者进行精准分层，从而指导治疗模式和药物选择。这对局部进展期直肠癌尤为重要，因为它不仅关系到肿瘤治愈，还涉及到保肛等生活质量的问题。在辅助治疗方面，临床医生同样需要患者的临床分期和分子分型来制定治疗方案。此外，ctDNA在微小残留病检测中的应用提升了精准治疗水平，虽然还未完全转化为临床实践，但已成为研究的热点，预示着结直肠癌辅助治疗可能迎来重大变革。对于晚期结直肠癌，精准治疗的理念更已深入临床实践。通过对微卫星不稳定状态、RAS、BRAF、NTRK和HER2等分子标志物的明确检测，我们能够更精准地指导治疗决策和药物选择。此外，原发肿瘤的位置也会对治疗策略带来显著的影响。总的来说，精准治疗不仅提高了治疗效果，也为结直肠癌患者带来了更高效、更个性化的诊治体验。
REGINA研究为直肠癌新辅助带来全新视角，瑞戈非尼联合免疫持续释放更多潜力
CRC的免疫治疗虽然相较于其他瘤种进步不算惊艳，但也取得了显著进展。特别是在MSI-H/dMMR患者中，免疫治疗已经成为一线治疗的标准。然而对于MSS型患者，免疫治疗面临更多挑战。在MSS型晚期CRC患者中，REGONIVO研究给人们带来了希望：瑞戈非尼联合抗PD-1单抗用于MSS型mCRC后线治疗的客观缓解率（ORR）达33%，中位无进展生存（PFS）为7.9个月。因此，瑞戈非尼联合免疫治疗被认为是改善MSS型mCRC治疗的重要途径。这种联合可能通过改善免疫微环境，将肠癌中的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而提高免疫治疗的效果。REGONIVO模式还在其他多个方向进行了探索。例如正在进行中的REGPEM-CRC-01研究，目的是评估瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗MSI-H CRC的疗效和安全性，结果非常值得期待。
在新辅助治疗领域，特别是在局部进展期直肠癌中，许多研究团队进行了免疫治疗与放疗联合治疗的探索。例如，ESMO-GI上公布的REGINA研究就入选了最新突破性摘要（LBA），该研究采用“REGONIVO”联合短程放疗的新辅助治疗模式，在II-III期的直肠癌患者中实现了较高的完全缓解（CR）率和病理完全缓解（pCR）率。从目前公布的中期数据看来，入组的36例患者中有27例接受了手术，其中有8例（30%）达到pCR，16例（59%）患者获得主要病理缓解（MPR）。另有8例患者因达到临床完全缓解（cCR）而选择观察等待。在24例接受根治性切除术的pMMR/MSS肿瘤患者中，6例（25%）达到pCR，2例（8%）为ypTisN0，14例（58%）获得MPR。另有5例患者因达到cCR而选择观察等待。这表明，即使是对免疫治疗不敏感的MSS型患者，通过改变免疫微环境和联合放疗，也可能带来更好的治疗效果。
无论是REGONIVO模式，还在REGONIVO+模式，均可在结直肠癌的多个阶段发力，尤其是对于免疫单药疗效不佳但占比更多的MSS型结直肠癌患者，瑞戈非尼联合免疫将发挥更大的价值。
李健教授专访
消化肿瘤内科行政副主任、GCP中心副主任
主要学术方向X基因分型指导下的消化道肿瘤个体化药物治疗与多学科治疗
责任作者或第一作者发表科研论著30余篇,参编医学专著10本
中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委
CACA大肠癌专业委员会委员兼青委副主委
CMDA外科分会结直肠肝转移学组副主委
CMDA外科分会MDT专委会常委/青委主委
CMDA外科分会胃肠间质瘤专委会副主委
CACA肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
CACA胃肠间质瘤专委会常委兼副秘书长
CACA青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专委会副主委
中国医促会软组织肿瘤专委会副主委
《中华结直肠疾病杂志电子版》编委
《中华临床医师杂志》编委
《中国医学前沿杂志》编委
《肿瘤临床与研究》编委
瑞戈非尼逆转耐药，有望突破MSI-H耐药困境
在CRC免疫治疗领域，MSI-H/dMMR患者在免疫治疗过程中出现的原发和继发耐药问题是目前临床医生面临的一大挑战。相关数据表明，在接受免疫治疗的MSI-H/dMMR患者中，约有30%的患者会发生原发耐药。这一结果主要来源于两方面的原因。第一，与精准检测的准确性有关。因为并非所有dMMR患者都是MSI-H，免疫组化结果有时可能不准确；此外即使免疫组化结果准确，真正的dMMR患者也不都是MSI-H，因此原发耐药结果中需要排除一部分非MSI-H的患者。第二，确实存在MSI-H但对免疫治疗不敏感的患者。但目前缺乏明确的预测因子。一些研究发现AKT1、CDH1两个基因与免疫治疗疗效不佳相关，但这些结果的可重复性不强，可能与患者群体较小有关。
在原发耐药机制尚不明确的情况下，后续的治疗策略包括双免疫治疗或免疫治疗联合TKI靶向治疗，也有观点认为可以联合化疗。在今年的ESMO大会中，CheckMate 8HW研究发布了亚组疗效和扩展安全性分析。研究显示，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组PFS显著优于化疗组（HR 0.21；97.91% CI 0.13~0.35；P＜0.0001），降低患者疾病进展或死亡风险达79%；24个月PFS率为72% vs 14%，证实了双免优于化疗。COMMIT研究则从免疫联合化疗是否优于免疫单药的角度，评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗对比阿替利珠单抗的疗效，目前研究处于招募阶段，结果备受关注。此外，REGPEM-CRC-01研究探索了靶向联合免疫对比免疫单药的疗效，研究采用瑞戈非尼联合帕博利珠单抗联合方案与帕博利珠单抗单药进行比较，结果同样值得期待。
继发耐药在MSI-H患者中相对较少，因为免疫治疗一旦有效，效果往往比较持久。对于少数在长期有效后缓慢进展的患者，临床主张继续免疫治疗，包括强化免疫治疗、双免联合TKI等等。例如，我们中心北京大学肿瘤医院正在开展的一项单臂、开放标签、II期研究（(NCT06099821)，瑞戈非尼联合PD-L1和CTLA-4双抗（KN046）治疗PD-（L）1抑制剂难治性MSI-H消化系统肿瘤，我们观察到已有患者从中获益，期待研究结果的进一步披露。尽管在继发耐药机制上尚未找到解决方案，但在药物治疗方法上，研究者们正在尝试多种方法来应对这些问题，期待未来能有更多突破。
MSS型肠癌免疫治疗困境重重，靶免联合优势人群选择至关重要
既往研究显示，MSS的mCRC对免疫检查点抑制剂的反应不佳，属于典型的“冷”肿瘤，免疫联合治疗的探索旨在将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这也是克服晚期CRC免疫治疗难题的关键。在这一点上，今年备受关注的一项大型III期研究LEAP-017为我们带来了深刻的启发。该研究入组患者均为pMMR/非MSI-H转移性CRC，给以帕博利珠单抗+仑伐替尼或研究者选择的治疗（SOC），SOC方案为瑞戈非尼或TAS-102。结果总生存（OS）终点未达到，联合组与SOC组的中位OS分别为9.8个月和9.3个月（HR=0.83，P=0.0379，未达预先设定的阈值P=0.0214）。尽管总体OS未达到主要终点，LEAP-017研究亚组分析提示亚洲人群和非肝转移患者更能从靶免联合治疗中获益。这与REGONIVO研究结论类似，瑞戈非尼联合免疫治疗三线治疗MSS型肠癌患者的整体ORR为33%，在非肝转移亚组中可达58.3%，远超现有的三线标准治疗数据。此前已有多项研究得到相同的结论，如REGOTORI研究中整体人群和非肝转移亚组的ORR分别为15.2%和30%；”美国REGONIVO”( NCT03712943)研究中，整体人群和非肝转移亚组的ORR分别为10%和25%，PFS也有明显的差距，分别为4.3个月和8.9个月。虽然目前还没有明确哪些生物标志物可以用来预测靶免治疗的优势人群，但从现有的研究当中可以看到非肝转移结直肠癌患者可优先从瑞戈非尼与免疫的联合治疗中获益。
综上，尽管MSS型肠癌对免疫检查点抑制剂的反应不佳，被归类为“冷”肿瘤，但免疫联合治疗的探索为将这类肿瘤转化为“热”肿瘤提供了可能。瑞戈非尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时具备抗血管免疫调节和免疫微环境调节的理论基础，是免疫的优选搭档。尤其是在非肝转移患者中，显示出了非常惊艳且一致的临床疗效。在优化人群选择基础上，这种联合模式更加值得临床推广。除此之外，未来的研究还可以从强化免疫的视角去探索，如双免或其他新型的免疫疗法。通过前瞻性的研究探索寻找新的药物从而进一步延长患者的生存。
刘红利教授专访
华中科技大学附属协和医院 肿瘤中心 腹部肿瘤科主任
教授 主任医师 博士生导师
武汉市医学会肿瘤学分会副主委
湖北省生物信息学会微生物信息学专委会副主委
美国哈佛大学丹娜法伯癌症中心访问学者
中国老年医学学会肿瘤学分会委员
中国研究型医院学会肿瘤专委员会常委
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会常委
CACA肿瘤运动康复专委会常委
中国医师学会女医师肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会CSCO临床研究专委会委员
中国临床肿瘤学会CSCO生物统计专委会委员
贝伐珠单抗经治人群药物选择有限，临床亟需更优解决方案
既往SUNLIGHT研究证实了TAS-102+贝伐珠单抗的疗效优于TAS-102单药，但尚存在诸多问题，例如TAS-102常规4周方案的血液毒性较明显，未纳入亚洲人群；此外，抗VEGF初治人群，贝伐珠单抗+TAS-102 死亡风险下降58%；而随着一线、二线抗VEGF使用次数增多，贝伐珠单抗+TAS-102 生存获益减弱，临床亟需更优的治疗策略。对此，今年ESMO公布了两项大型III期研究——ROBiTS研究和RAMTAS研究。遗憾的是，两项备受关注的研究双双“失利”。
ROBiTS研究从优化给药方案着手，探索了两周TAS-102+贝伐珠单抗 vs 四周TAS-102单药在日本人群中的疗效和安全性，联合治疗组中94%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。该研究结果，尽管两周TAS-102+贝伐珠单抗 vs TAS-102减少了血液毒性，但并未改善OS，即在疗效上并未达到主要终点。RAMTAS研究从替换抗血管药物入手，探索了雷莫西尤单抗+TAS-102 vs TAS-102的疗效和安全性，联合治疗组中88%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。遗憾的是，雷莫西尤单抗+TAS-102方案同样未改善OS，且雷莫西尤单抗增加了血液毒性。总的来说，上述两项大型III期研究的“失利”及SUNLIGHT研究贝伐珠单抗经治亚组生存获益差提示我们，贝伐珠单抗经治的患者，三线继续采用贝伐珠单抗或换用雷莫西尤单抗等单纯VEGF通路的抗血管药物临床获益可能非常有限，尤其是RAS突变一、二线均接受过贝伐珠单抗治疗的患者，临床应用时需多加考量。
瑞戈非尼联合&序贯，引领三线抗血管治疗创新
目前CRC三线治疗在优化方式上主要聚焦在两个方面：抗血管联合方案以及抗血管序贯策略。首先，在抗血管联合方面，前面谈到了ROBiTS研究和RAMTAS研究双双“失利”带来的思考，那么是否有其他更优的替代方案呢？REGTAS研究恰恰给出了答案。REGTAS是一项多中心、单臂II期研究，旨在评估TAS-102两周方案+瑞戈非尼治疗难治性mCRC的疗效和安全性，入组患者100%为贝伐珠单抗经治的患者。截至2024年2月29日，研究入组24例患者，疾病控制率（DCR）达到 84.6%。中位PFS和中位OS分别为4.9个月和15.4个月。更令人惊喜的是，肝转移亚组的中位PFS和OS与全人群数据相似，分别为4.4个月和12.7个月。这一组数据揭示出以瑞戈非尼为基础的抗血管治疗在晚期CRC三线治疗中发挥着至关重要的作用。
之所以能有这样的结果，可能与瑞戈非尼的抗肿瘤机制有关。瑞戈非尼多靶点协同，抑制VEGFR1-3、FGFR、PDGFR、TIE2、EGFR 等靶点，不仅阻断VEGF通路，还阻断VEGF旁路，全面强化抗血管，阻断旁路激活，逆转前线贝伐珠单抗耐药。因此，在CRC三线治疗选择上，中国人群或可考虑采用瑞戈非尼+TAS-102的联合方案。
其次，在抗血管序贯策略方面，FRESCO-2研究证实，瑞戈非尼进展后使用呋喹替尼治疗可为患者带来良好生存获益，基于该研究，今年呋喹替尼已在欧盟和英国获批四线适应症，用于治疗既往一、二线现有标准治疗，以及瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶治疗后疾病进展或不耐受的成人转移性结直肠癌患者。真实世界数据也支持“先瑞戈后呋喹”的理念。来自北京大学肿瘤医院双向观察性队列研究显示瑞戈非尼序贯呋喹替尼较反之中位OS延长了9.7个月。浙江省人民医院数据再证瑞戈非尼序贯呋喹替尼更多获益，较反之中位OS延长了6.7个月。
今年ESMO大会最新公布的ReTrlTA研究，评估了转移部位对序贯治疗的影响。研究结果表明，“先瑞戈后TAS-102”可显著改善伴有任何部位转移的晚期CRC患者的中位PFS：在仅有肝转移、肝和其他部位转移以及其他部位转移的患者中，瑞戈非尼序贯TAS-102 vs TAS-102序贯瑞戈非尼的中位PFS分别为11.3个月vs 7.6个月、11.1个月vs 8.5个月以及11.5个月vs 8.9个月。该研究较为充分地证实了“先瑞戈后TAS-102”的序贯策略可能更适合晚期mCRC的后线治疗。
总的来说，mCRC患者的生存期得到了显著延长，这主要归功于新药的不断获批，有效打破了以往后线患者无药可用的困境。随着药物选择日益丰富，我们更需具备前瞻性思维，提前规划和布局。特别是在CRC三线及后线治疗策略中，将瑞戈非尼作为更早的治疗选择，逐渐成为业内的共识。无论是“先瑞戈后呋喹”还是“先瑞戈后TAS-102”的序贯策略探索，都在为患者争取更多的治疗机会，以期实现更优的治疗效果。
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