近年来，肝癌综合诊疗理念已在临床治疗中被广泛关注与重视。本期分享的这例破裂后反复种植转移性肝细胞癌患者，一线仑伐替尼治疗进展后，即采用瑞戈非尼联合PD-1单抗+局部治疗的综合治疗手段，为患者带来良好的生存获益。患者至今靶免治疗用药已近2年，总生存时间超3年，目前仍在持续用药获益中，有望为患者带来长生存获益。
一般情况
男性，57岁，2021年5月20日入院。肝癌术后2年余。既往史：发现乙型病毒性肝炎肝炎2年，现口服恩替卡韦抗病毒治疗。家族史：父母均患有乙型病毒性肝炎，否认肿瘤家族史。
第一次手术治疗
患者于2019年5月因上腹痛不适，就诊当地医院，行腹部超声发现肝占位，遂就诊于北京肿瘤医院，腹部增强MRI提示“肝左叶占位，HCC可能大”。2019年7月患者为求手术治疗收入我科，上腹部增强MRI提示：肝内多血供占位，位于肝左叶外侧段及肝右叶后段约43mm×48mm，考虑原发性肝癌可能性大（cT2N0MX）。于2019年7月18日全麻下行荧光腹腔镜肝S2段切除+S6段射频消融术。
第一次术前评估：NRS2002营养风险总评分＜3分；肝功能Child-Pugh分级为A级。甲胎蛋白（AFP）为254.6ng/ml，CA19-9为61.31μg/L。
2019年7月20日我院第一次术后CT复查：肝左叶切除+S6射频消融术后（图1）。
术后病理提示：（左外叶）中分化肝细胞癌，肿瘤大小4cm×3.5cm×2.8cm；癌组织侵犯被摸，局部突破被摸，肝实质断端未见癌，另外游离的肝细胞癌组织伴坏死，肿瘤大小3.5cm×3cm×1.5cm（不除外肿瘤曾出现破裂）。免疫组化无特异性。
术后仑伐替尼治疗
术后恢复顺利，为预防腹腔种植转移，自 2019年8 月1日开始口服仑伐替尼（12mg/日），无明显不良反应，耐受性可。定期复查，未接复发转移征象。
第二次手术治疗
2020年4月患者出现腹部剧烈疼痛，到朝阳市人民医院就诊，完善腹部CT示：腹腔多发种植转移，脾脏转移，于2020年5月27日收入我院。2020年6月1日完善胸部CT及腹部增强MRI示：左侧胸腔积液；左侧腹腔肿块11.8cm×7.9cm×20.6cm，考虑腹腔种植转移伴出血可能。于2020年6月4日在全麻下行开腹探查，黏连松解，腹腔肿物+脾切除+腹腔热灌注化疗(雷替曲塞4mg腹腔灌洗)。术后病理提示：（腹腔种植转移瘤）中分化肝细胞性肝癌伴坏死、出血，肿瘤大小20cm×15.5cm×9cm。免疫组化无特异性。
瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗+局部治疗
2020年7月开始予以靶向联合免疫治疗，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗（瑞戈非尼160mg 口服 d1-21 Q4ws，信迪利单抗注射液200mg 静滴 Q3ws），不良反应：轻度腹泻、手足疱疹，整体耐受性可，沿用该方案至今。定期复查无明显复发转移征象。
2020年10月3日复查PET-CT，见术区包裹性积液，胃体后方高代谢结节；直肠前方囊性病变,囊壁代谢增高；转移可能性。
2020年10月26日复查MRI，肝内病变治疗后改变，治疗灶凝固坏死显著，较2020年6月1日MRI片相仿，未见复发转移征象（图2）。
2020年12月25日复查PET-CT，与2020年10月3日显像对比，术区包裹性积液,同前相仿；胃体后方结节,代谢较前减低；直肠前方囊性病变，囊壁代谢增高，同前相仿。
2021年3月26日PET-CT示，术区包裹性积液,胃体后方高代谢结节，与2020年12月25日PET-CT检查比较，胸6椎体代谢增高，于2021年4月10日追加脊柱核磁，腰椎退行性变，胸7、胸8椎体许莫氏结节，未见胸椎转移（图3）。
2021年7月23日PET-CT示，对比2021年3月26日PET-CT检查，肝右叶低密度，较前略增大，代谢较前略减低，余病灶同前基本相仿。
2021年7月26日完善MRI，与2020年10月26日片比较显示：肝内病变治疗后改变，治疗灶凝固坏死显著；肝内多发小囊肿；较前相仿（图4），综合评估病情稳定。
2021年12月26日复查MRI示，肝病变治疗后凝固坏死显著，与2021年7月26日片对比，肝右叶后段新出现异常信号，新癌灶可能性存在（图5）。2021年12月27日PET-CT显示肝癌术后，肝右叶低密度影较前略缩小，代谢同前相仿，未见转移征象。
2022年1月6日超声造影提示，S7段等增强区，考虑占位性病变，HCC可能性大。2022年1月12日复查MRI，肝右叶后段异常信号，较2021年12月26日片大致相仿，癌灶可能性存在（图6）。
综合考虑诊断为原发性肝癌，肝癌综合治疗后肝区占位复发可能性大。2022年1 月13日行静脉麻醉下超声引导下肝脏病灶微波消融治疗，过程顺利。鉴于患者既往应用瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗效果良好，继续该方案维持治疗，并嘱患者定期复查。
肿瘤标志物变化：
血生化指标变化：
治疗过程：
这是很有趣的一个病例，患者具有以下特征：第一，肿瘤非常容易破裂，肿瘤仅约4cm即发生破裂；第二，容易发生种植转移；第三，肿瘤具有异质性，左侧和右侧肿瘤为非转移性的、多中心起源的肿瘤。因此右侧小肿瘤给予射频消融，左侧手术切除，但术后不足一年的时间患者即发生复发转移，腹腔突然出现巨大占位，腹腔有积血。行第二次手术后开始仑伐替尼治疗，但患者对其敏感性不佳，换用瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗后，种植灶逐渐缩小；2021年12月26日复查发现右肝新发小病灶，行微波消融治疗，鉴于患者既往应用瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗效果良好，继续该方案维持治疗。目前患者病情控制良好，定期进行复查检测。
瑞戈非尼和仑伐替尼均为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），两者之间机制相近，但并不相同。瑞戈非尼是肝癌一线治疗进展后国内外指南一致推荐的二线标准治疗药物[1-3]，作用靶点丰富，广泛作用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R[4]，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制作用。结合既往研究[5,6]和临床经验，索拉非尼序贯瑞戈非尼失败后采用仑伐替尼治疗，可以获得一定的疗效；一线仑伐替尼治疗进展后，二线改用瑞戈非尼也可为患者带来获益。
第一次术后采用仑伐替尼治疗并未联合PD-1单抗，是因为当时患者并无复发证据，仑伐替尼旨在预防复发；后患者肿瘤腹腔广泛种植，因此采用瑞戈非尼联合PD-1抑制剂，以增加治疗疗效。就该患者而言，该靶免联合方案为其带来了良好的生存获益，至今用药已近2年，生存时间超3年。此外，瑞戈非尼联合PD-1单抗方案的整体耐受性良好，其用药期间的不良反应以皮疹为主。针对分子靶向药物治疗常见的皮疹、腹泻、高血压等不良反应，可行积极对症处理，在患者可耐受的情况下，不应随意停药、减量。靶向和免疫治疗药物的日渐丰富，也为肝癌的临床治疗带来了更多选择，相信该患者有望获得长期生存。
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