2023年11月，我国淋巴瘤治疗领域迎来了一个里程碑事件：国内首款CD20/CD3双特异性抗体（简称“双抗”）药物格菲妥单抗（Glofitamab）在中国获批，单药用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）成人患者。这标志着我国淋巴瘤治疗进入了“双抗时代”。为进一步提升广大医疗工作者对双抗药物的了解，提升双抗药物临床应用的规范化水平，【肿瘤资讯】特别推出“全景双抗”医生教育专栏，旨在赋能医患，助力解锁治愈密码。本期特邀北京大学肿瘤医院谢彦教授深入介绍格菲妥单抗的临床应用及其在DLBCL治疗中的重要意义。
现就职于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科
北京大学肿瘤医院内科教研室副主任
北京医师协会血液内科专科医师分会委员
擅长淋巴瘤诊治、造血干细胞移植，具有丰富的临床研究管理经验
行之将至，DLBCL治疗困境驱动双特异性抗体的崛起
DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤病例的30%[1]。尽管现有的治疗方案如R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）在一线治疗中取得了一定的成功；同时，近年来，Pola-R-CHP（包括抗体药物偶联物和化疗药物）作为一种新兴的治疗方案，显示出在一线DLBCL患者中的良好疗效[2]，但对于R/R DLBCL患者，依然存在大量未被满足的治疗需求[1]。
数据显示，R/R DLBCL经过二线自体干细胞移植（ASCT）后，治愈率仅为45%，复发患者比例高达55%[3]。随着复发次数和治疗线数的增加，DLBCL变得越来越难治，尤其是在3L+治疗阶段[4, 5]。这些患者通常已经接受了多种治疗方案，但疾病仍然复发或对治疗产生耐药性，导致总体预后不良，中位生存期仅约半年。因此，临床迫切需要有效的治疗手段来提高患者的缓解率，减少疾病复发，并延长患者的生存期。
在这一背景下，双特异性抗体的出现为R/R DLBCL的治疗带来了新的希望。这类抗体能够同时靶向肿瘤细胞和T细胞，激活患者自身的免疫系统，从而增强对肿瘤的攻击力。双特异性抗体的机制使其在治疗R/R DLBCL患者时，能够有效地提高治疗效果，改善患者的生存质量。
曙光初露，格菲妥单抗在3L+ DLBCL中取得显著生存获益
格菲妥单抗是一种2：1结构的全人源化双特异性抗体，能够同时靶向T细胞的CD3和B细胞的CD20，从而实现双重靶向作用。与传统的1：1结构的双特异性抗体相比，格菲妥单抗的肿瘤溶解能力提高了40倍[6]。
近年来的临床研究显示，格菲妥单抗在3L+ DLBCL患者中的完全缓解（CR）率达到了40%[7]，而在GLOSHINE研究亦显示，格菲妥单抗在3L+ DLBCL中国人群CR率高达52%，与全球人群获益一致[8]。
此外，格菲妥单抗与现有的T细胞介导抗肿瘤疗法相比，显示出了相当的疗效。在一项关键性的II期扩展研究中，纳入了一定比例的CAR-T难治患者。结果表明，在接受格菲妥单抗单药固定疗程治疗后，患者的CR率达到了40%，其持续完全缓解时间（DoCR）长达26.9个月（18.4-未达到）（图2）[9]。这些结果不仅反映了格菲妥单抗的治疗有效性，同时也为临床医生提供了新的治疗选择。
在安全性方面，格菲妥单抗的副作用相对可控。≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）发生率仅为3.9%[7]，大多数CRS事件为低级别，且可通过托珠单抗等药物进行管理。因此，格菲妥单抗在临床应用中的良好安全性，使其成为患者可以接受的有效治疗方案。
进军前线，格菲妥单抗联合治疗探索前线，以解决更多未满足之需
如前所述，在DLBCL的前线治疗中，约40%-50%的患者经历复发难治。尽管在一线治疗中使用Pola-R-CHP的患者，其CR率能达到78%，但仍有大量患者未能获得有效的治疗，从而使疾病得到有效控制[10]。对于不适合移植的二线治疗患者，目前存在多种治疗方案，但可选方案仍显不足，且在2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）的淋巴瘤指南中仅增加了Pola-BR用于不适合移植的R/R DLBCL患者的推荐[11]。这表明，前线治疗的选择仍然较为有限，特别是在面对难治性患者时。
针对上述未满足的治疗需求，格菲妥单抗的出现为DLBCL的前线治疗带来了新的可能性。多项研究正在探索格菲妥单抗在2L+DLBCL患者中的疗效，旨在提高各类患者的治疗效果（图3）。目前的研究多关注格菲妥单抗与其他治疗方案的联合应用，以期为DLBCl患者的前线治疗提供更多的选择。
特别值得注意的是，STARGLO研究（GO41944；NCT04408638）是一项全球随机化III期临床试验，旨在评估格菲妥单抗（Glofitamab）联合吉西他滨和奥沙利铂（Glofit-GemOx）在治疗R/R DLBCL患者中的疗效和安全性，主要研究终点为总生存期（OS）[12]。研究显示，疗效方面，Glofit-GemOx带来了显著的生存获益：中位OS达25.5个月，是对照组（12.9个月）的两倍（HR=0.62）；中位PFS为13.8个月，较对照组（3.6个月）延长近3倍。同时，Glofit-GemOx方案带来了更深度的疾病缓解，CR率达58.5%，远超对照组的25.3%，为患者带来长期获益的希望（图4）。
另外，Glofit+Pola-R-CHP用于初治DLBCL患者的Ib期研究显示，Glofit+Pola-R-CHP治疗结束完全代谢缓解（EOT CMR）高达76.5%，客观缓解率（ORR）高达100%，且具有可控安全性[13]（图5）。
这些研究无不证实了格菲妥单抗在前线治疗的优越疗效，在未来可为DLBCL患者提供了更多的前线治疗选择，无论是对传统治疗无反应，亦或是初治DLBCL患者，均可从格菲妥单抗治疗中获益。
小结
综上，格菲妥单抗作为一种新型的双特异性抗体，在弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗中展现出了良好的疗效和安全性。
随着更多临床研究的开展，格菲妥单抗有望为R/R DLBCL患者提供新的治疗选择，并改善患者的生存质量和生存时间。更重要的是，格菲妥单抗在前线治疗中的早期应用将有助于提升治愈机会，为DLBCL患者带来更好的预后。
未来的研究将进一步揭示格菲妥单抗在前线治疗中的潜力，期待这一新兴疗法能够为更多患者带来希望。通过与其他靶向药物和免疫治疗的联合应用，格菲妥单抗有望成为DLBCL治疗的新标准。
[1] MORSCHHAUSER F, LEUNG W, RAGHAVAN V, et al. Deciphering the Clinical Benefit of Pola-R-CHP versus R-CHOP in Different Genetic Subtypes Beyond Cell of Origin in the POLARIX Study [J]. Blood, 2023, 142: 3000.
[2] LENZ G, TILLY H, ZIEPERT M, et al. Pola-R-CHP or R-CHOEP for first-line therapy of younger patients with high-risk diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective comparison of two randomized phase 3 trials [J]. Leukemia, 2024.
[3] SARKOZY C, SEHN L H. Management of relapsed/refractory DLBCL [J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2018, 31(3): 209-16.
[4] CRUMP M, NEELAPU S S, FAROOQ U, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study [J]. Blood, 2017, 130(16): 1800-8.
[5] WANG S, WANG L, HU J, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from a multicenter real-world study in China [J]. Cancer Commun (Lond), 2021, 41(3): 229-39.
[6] ABRAMSON J E A. Glofitamab plus Gemcitabine and Oxaliplatin (Glofit-GemOx) for Relapsed/Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Results of a Global Randomized Phase III trial (STARGLO) [J]. Presented at: EHA Hybrid Congress, 2024, 2024 Jun 3-16. Abstract #LB3438.
[7] DICKINSON M J, CARLO-STELLA C, MORSCHHAUSER F, et al. Glofitamab for Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma [J]. N Engl J Med, 2022, 387(24): 2220-31.
[8] SONG Y-Q, ZHANG H-L, HUANG H-Q, et al. Glofitamab monotherapy induces high complete response rates and manageable safety in Chinese patients with heavily pretreated relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma [J]. Haematologica, 2024, 109(4): 1269-73.
[9] DICKINSON M, CARLO-STELLA C, MORSCHHAUSER F, et al. Glofitamab in patients with relapsed/refractory (R/R) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and ≥ 2 prior therapies: Pivotal phase II expansion results [J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16_suppl): 7500-.
[10] TILLY H, MORSCHHAUSER F, SEHN L H, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma [J]. N Engl J Med, 2022, 386(4): 351-63.
[11] 中国临床肿瘤学会（CSCO）. 2024CSCO淋巴瘤诊疗指南 [J]. 2024.
[12] ABRAMSON J K M, HERTZBERG M, ET AL. Glofitamab plus gemcitabine and oxaliplatin for relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: Results of a global randomized phase III trial (STARGLO) [J]. EHA 2024 Congress, 2024, Abstract LB3438. Presented June 15.
[13] DICKINSON M, VIARDOT A, MARKS R, et al. Glofitamab + Pola-R-CHP in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): Results from a phase Ib study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41(16_suppl): 7549-.
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往期精彩回顾：
【1】【格物学院|第一期】张薇教授：从分子结构和作用机制出发，探讨双抗在淋巴瘤治疗中如何发光发热？
【2】【格物学院|第二期】景红梅教授：CD20/CD3 双抗在3L+ DLBCL的应用——全球及中国人群最新数据分享
【3】【格物学院|第三期】许彭鹏教授：NCCN指南更新解读——支持在DLBCL中使用格菲妥单抗
【4】【格物学院|第四期】范磊教授：CD20/CD3联合治疗在2L+DLBCL的应用、探索与思考
【5】【格物学院｜第五期】赵东陆教授：格菲妥单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤临床用药指导原则
【6】【格物学院｜第六期】金正明教授：免疫治疗进入新纪元，T细胞疗法引领R/R DLBCL治疗新趋势
【7】【格物学院｜第七期】刘艳艳教授：聚焦新进展，STARGLO研究揭示 R/R DLBCL治疗新突破
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