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小细胞肺癌到底有多少种亚型？如何开展精准化治疗？本文带您一览究竟

2024年11月14日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是一种肺部恶性肿瘤，其恶性程度高，异质性强，预后差。临床已经证实对实体肿瘤进行分型治疗是行之有效的方法，从区分病灶部位到区分肿瘤病理类型，再到按照基因突变、蛋白质组学等进行分型, 均改善了肿瘤患者的生存和生活质量。

近年来随着对SCLC细胞、动物模型及肿瘤组织研究的深人，不同亚型的SCLC被逐渐识别和鉴定出来。本期肿瘤资讯汇总了近年来多位学者开展的SCLC亚型研究结果，以飨读者。

目前较为广泛应用的SCLC亚型：SCLC-A、N、Y、P

2019 年，Rudin 教授等基于SCLC81例肿瘤样本和54株细胞系的基因表达谱提出根据 4 种关键转录因子 ASCL1、NEUROD1、YAP1、POU2F3 表达的差异，将 SCLC 分为 A、N、Y、P这4 种亚型，这也是目前获得广泛认可的SCLC亚型分类¹。其后，科学家基于SCLC-A、N、Y、P的分型开展了多项研究，分析了不同亚型SCLC的生物学及临床特征、治疗策略等²：

SCLC-A亚型的细胞系更常见于来自未治疗的患者。针对SCLC-A亚型的潜在靶点主要包括受转录因子ASCL1调控的下游蛋白DLL3和BCL2以及与组蛋白修饰相关的赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶和CREB结合蛋白。
SCLC-N亚型与MYC过度表达密切相关。尽管尚未在SCLC患者中直接评估针对MYC的治疗方法，但SCLC-N患者可能受益于针对MYC过度表达的SCLC治疗方案，如CHK1抑制剂和聚乙二醇化精氨酸脱氨酶等。
SCLC-Y亚型对伊立替康和BCL-2抑制剂耐药。此外，这些细胞系中RB1表达完整，意味着它们可能对CDK4/6抑制剂具有敏感性。另一项临床前研究表明，SCLC-Y亚型细胞对mTOR和PLK抑制剂敏感。多项临床前和临床研究进一步发现，SCLC-Y亚型富含与细胞毒性T细胞、NK细胞及干扰素依赖信号相关的基因特征，提示免疫检查点抑制剂可能对该亚型产生疗效。
SCLC-P亚型的特征是POU2F3过表达。在一项临床前研究中，过表达POU2F3的SCLC细胞对转录因子SOX9和ASCL2及IGF1R依赖性较强，提示这些细胞可能对靶向该受体的TKI药物敏感。其他药物反应分析表明，SCLC-P细胞对PARP抑制剂敏感。

中国学者结合空间转录组和蛋白质分子组学数据，将SCLC分为两种不同的免疫亚型

2023年，中国医学科学院肿瘤医院的专家学者在《Pharmacological Research》上发布了一项研究³，该研究结合NanoString RNA定量、转录组测序和肿瘤免疫相关蛋白质定量分析阐明SCLC免疫微环境异质性特征，将SCLC分为免疫富集亚型（Immune Enriched subtype, IE）和免疫缺失亚型（Immune Deprived subtype, ID）。两种免疫亚型SCLC患者具有不同的免疫微环境特征和临床结局。

结果显示，IE亚型具有丰富的免疫细胞浸润，干扰素-α/γ（IFNα/IFNγ）和炎症反应水平升高，而ID亚型则缺乏免疫细胞浸润。同时，作者还比较了IE亚型和ID亚型经放化疗后的无病生存率（DFS）和疾病复发率，结果发现，IE亚型患者DFS优于ID亚型患者，并且ID亚型患者的疾病复发率更高，ID亚型患者预后较差。

A. 不同免疫亚型无病生存率（DFS）KM曲线；B. 不同免疫亚型复发和非复发患者的比例分布

此外，作者还进一步采用机器学习算法分析发现趋化因子（CCL5和CXCL9）的表达与免疫亚型显著相关。相对于ID亚型，CCL5和CXCL9两种趋化因子在IE亚型中显著上调，对于患者风险分层和免疫治疗选择具有重要意义。

中国多个科学中心学者合作，基于蛋白质组学分析将SCLC分为3个亚型

2024年，我国多个科学中心（国家蛋白质科学中心汪宜团队、华中科技大学同济医院病理团队）合作，对179例SCLC石蜡组织样本开展蛋白质组分析，将SCLC分为与临床结局和化疗反应显著关联的三个亚型（S-I、S-II、S-III），研究发表在《GENOMICS PROTEOMICS & BIOINFORMATICS》上⁴。该研究对预后差且化疗耐药的亚型提供了潜在治疗靶点，并发现了适合免疫治疗的蛋白亚型。

研究结果显示，S-I亚型预后最好且对化疗敏感，S-III亚型预后最差且化疗耐药，S-II亚型预后介于二者之间且表现出化疗后预后不佳的趋势，特征蛋白显示S-II亚型是免疫富集的亚型，富集在干扰素及炎症反应相关信号通路，特别是MHC-I类分子呈高表达状态。基于免疫治疗队列的验证集分析，研究发现S-II亚型相比其他两种亚型对一线免疫治疗显示出更好的应答。此外，通过系统表征各亚型独特的分子特征，研究者进一步在S-III亚型中鉴定出BCL2/EZH2/EGFR/AURKB等药物靶点，为S-III型的几乎每个患者鉴定出至少一个以上潜在的治疗靶点。

A.通过NMF聚类在SCLC中产生了三个亚型； B. 基于蛋白质组学分析的三种亚型与不同的临床结局相关； C. 3种蛋白质组亚型对化疗的反应不同； D. 预测分类器模型显示与发现队列相似的预后趋势

该项研究采用蛋白质组学对SCLC开展的分型方案，揭示了临床蛋白质组学与病理学相结合的广阔应用前景，突破了传统的肺癌治疗和预后评估方法的局限性。

2024 中国学者《CELL》重磅发文！基于多组学分析将可手术SCLC分为4个亚型

2024年伊始，《CELL》杂志重磅发表了中国学者对SCLC蛋白质基因组学特征的研究，确定SCLC生物学特征和nmf亚型特异性治疗策略⁵。研究全面评估了112例我国SCLC患者的手术切除肿瘤样本，在基因组层面、转录组层面、蛋白层面、蛋白磷酸化层面探索了SCLC的生物学特征，将SCLC分为四个亚型（nmf1-4），并表征了各亚型的分子特征和潜在的治疗策略。其中：

nmf1为经典亚型，表现为增殖快、E2F活性高、复制压力高，提示或可受益于顺铂+依托泊苷的一线化疗方案
nmf2亚型肿瘤表现出显著升高的DLL3表达，提示或可受益于靶向DLL3的治疗方案
nmf3亚型肿瘤在磷酸化蛋白质组层面表现出受体酪氨酸激酶（RTK）通路的显著激活，提示或可受益于靶向RTK的治疗方案，如安罗替尼在实验中展现了出色的抑癌效果
nmf4亚型患者表现出特异性升高的MYC表达及MYC通路激活，提示或可受益于AURK抑制剂

Nmf分型研究机制图

JTO发文，日本学者通过NGS测序将SCLC分为5种亚型

近日，《J Thorac Oncol》发表了一篇研究，日本研究者通过基因组筛查平台LC-SCRUM-Asia对1035例SCLC患者进行前瞻性分析，采用新一代测序系统进行癌症相关基因的综合分析，在此基础上开展了gedatolisib（一种泛PI3K-mTOR抑制剂）治疗PI3K/AKT/mTOR通路突变SCLC的Ⅱ期临床试验⁶。

根据治疗结果和治疗靶点，将SCLC 分为以下 5 个不同的基因亚组：NSCLC 亚组（与 NSCLC 相关的基因突变，8.5%）；热点亚组（肿瘤中常见的可靶向热点突变，3.0%）；PI3K 亚组（PI3K/AKT/mTOR 通路突变，7.4%）；MYC 亚组（MYC 家族扩增，13.0%）；和 HME 亚组（组蛋白修饰酶突变，17.6%）。

小细胞肺癌的关键基因突变及其遗传分类模型

其中NSCLC 亚组（HR= 1.57；95% CI：1.22-2.03）和 MYC 亚组（HR= 1.56；95% CI：1.26-1.93）在一线铂类化疗后无进展生存期明显较短。Hotspot 亚组和 MYC 亚组是新型靶向治疗的候选对象。HME 亚组在接受PD-1 抑制剂治疗的患者中具有良好的生存率（P= 0.005，对数秩检验），尽管与其他亚组存在一些重叠。在 gedatolisib 的 2 期试验中，PI3K 亚组共招募了 15 名患者，总有效率和疾病控制率分别为 6.7% 和 20%。MYC 亚组或 NSCLC 亚组在本次试验中与不良临床结果相关。

该项研究通过基因测序方法对SCLC进行分子分型，有利于预测治疗结果并有效指导临床选择。

总结

尽管SCLC仍然缺乏有效的临床转化分子标志物，但通过研究学者的共同努力，目前我们对SCLC的异质性和不同治疗方案的关系有了更清晰的认识。这些SCLC亚型研究为临床对SCLC的认识提供了新的视角，强调了其高度异质性的重要性，并且为个体化治疗和精准医学提供了新的方向，期待未来为SCLC患者带来更好的治疗效果和生存率。

参考文献

1.Rudin, C.M,et al. Molecular subtypes of small cell lung cancer: a synthesis of human and mouse model data. Nat Rev Cancer 19, 289–297 (2019). https://doi.org/10.1038/s41568-019-0133-9
2.吴杨,等.小细胞肺癌的分子分型及其治疗策略的研究进展.中国肺癌杂志,2023,26(4):306-308.
3.Wang, S, et al., Efficacy and safety of first-line immune checkpoint inhibitors combined with chemotherapy for extensive-stage small cell lung cancer: A network meta-analysis. Lung Cancer, 2023. 178: 47-56.
4.Zitian Huo,et al.Proteomic Stratification of Prognosis and Treatment Options for Small Cell Lung Cancer.Genomics Proteomics Bioinformatics.2024 Jul 3;22(2):qzae033.
5.Liu Q, et al. Proteogenomic characterization of small cell lung cancer identifies biological insights and subtype-specific therapeutic strategies. Cell, 2024, 187(1): 184-203.e28.
6.Shigeki Umemura,et al.Clinical Significance of a Prospective Large Genomic Screening for SCLC: The Genetic Classification and a Biomarker-Driven Phase 2 Trial of Gedatolisib.J Thorac Oncol.2024 Oct 10:S1556-0864(24)02378-5.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-CY

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