小细胞肺癌（SCLC）起病隐匿，约70%的患者确诊时已是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。PD-1/PD-L1抑制剂联合依托泊苷+铂类已成为ES-SCLC一线治疗标准方案。铂类属于抗肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）高风险药物，联合依托泊苷和免疫治疗，CTIT风险进一步升高。而一旦发生CTIT，可能导致抗肿瘤治疗延迟、减量甚至中止，并增加出血及严重并发症风险。因此，积极防治CTIT至关重要。
本期特邀湖南省肿瘤医院刘利医生分享一例ES-SCLC病例诊治经过，患者在一线免疫联合化疗后出现了2级CTIT，后续及时并持续给予新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）海曲泊帕二级预防，血小板计数维持正常，确保了抗肿瘤治疗顺利完成。同时，本期特邀湖南省肿瘤医院杨海燕教授对病例给予精彩点评，分享CTIT防治经验。
病例介绍
1、病历资料：
患者，男，54岁
初次就诊日期：2023-03
主诉：胸痛伴咳嗽咳痰1月余
现病史：患者1月余前开始出现无明显诱因的胸痛，伴咳嗽、咳痰，无其他明显伴随症状。现患者为进一步诊治，来我院就诊。
既往史、个人史、婚育史、家族史：无特殊。
辅助检查：
CT：（1）左上肺肿块，考虑肺癌合并阻塞性肺炎；（2）左肺门及纵隔肿大淋巴结，转移瘤可能性大；（3）左侧胸腔少量积液；（4）左肾上腺肿块，性质待定，转移瘤可能（图1）。
支气管镜活检病理：（左支气管）小细胞癌
软脑膜MR：未见明显转移征象
全身骨显像：未见明显转移征象
临床诊断：原发性小细胞肺癌伴左肾上腺转移（T3N2M1，Ⅳ期）
2、诊疗经过：
（1）抗肿瘤治疗经过
1、2023-03-13
给予阿替利珠单抗+EC（依托泊苷+卡铂）方案治疗1周期。
2、2023-03-22
出现2级CTIT，行升板治疗。
3、2023-03-29、2023-03-19、2023-05-11
为避免再次出现CTIT，每个周期抗肿瘤治疗前后均进行CTIT二级预防。
4、2023-04-03、2023-04-24、2023-05-16
给予阿替利珠单抗+EC方案治疗共3周期，疗效评价达部分缓解（PR）。
（2）CTIT防治过程
1、2023-03-22至2023-03-27
第1周期治疗(阿替利珠单抗+EC)后，出现2级CTIT，PLT计数降至58x109/L。予重组人血小板生成素(rhTPO)升板治疗6天。治疗结束后PLT计数升至正常范围。
2、2023-03-29至2023-05-23
第2~4周期抗肿瘤治疗前5天至治疗后5天连续使用5mg海曲泊帕进行二级预防，期间PLT计数一直稳定在正常且安全范围内（图2），未观察到不良反应。
诊疗思考
本例ES-SCLC患者，按照SCLC诊疗指南，采用了阿替利珠单抗+EC方案一线治疗。第1周期治疗后出现2级CTIT，且存在出血的高风险因素（接受含铂化疗），CTIT二级预防指征明确。结合相关指南推荐、患者意愿以及口服给药便利性优势，采取海曲泊帕二级预防，期间PLT计数一直稳定在正常水平，确保了后面3个周期抗肿瘤治疗的按时、足剂量完成，并获得了肿瘤部分缓解，顺利进入维持治疗。在此期间海曲泊帕安全性良好，无不良反应。
总结整个治疗经过，及时启动CTIT二级预防、优选了海曲泊帕这一新一代TPO-RA类药物是确保成功的关键因素之一。CTIT对于肿瘤患者的不利影响是多维度的，甚至是连锁性、致命性的，因此CTIT二级预防的重要性不言而喻。如何高效实施二级预防？简言之，就是“主观重视、规范实践、优选方案”十二字要诀，细节决定成败。在患者第1周期抗肿瘤治疗后出现CTIT时，我们就意识到患者实施CTIT二级预防的必要性，并选择了海曲泊帕进行规范化预防，最终取得了满意的疗效和安全性。总的来说，这是一例典型的使用海曲泊帕进行CTIT二级预防成功的病例，可供同行参考。
病例点评
Q1：本例患者在第1周期抗肿瘤治疗后出现2级CTIT，后续相关管理策略应作哪些考量？
杨海燕教授：患者接受第1周期抗肿瘤治疗后出现了2级CTIT，且血小板计数处于2级CTIT中的低水平范围（仅为58×109/L），并存在出血的高风险因素——接受含铂化疗，CTIT二级预防指征明确，应当及时、规范进行。此外，在铂类基础上联合依托泊苷进一步增加了CTIT发生风险，研究显示此类方案用于SCLC治疗所致的CTIT中，3~4级占比高达20%1，同时，免疫检查点抑制剂（ICIs）（包括PD-L1抑制剂）与其他抗肿瘤治疗联用时CTIT风险显著升高3,5。随着疗程的推进、药物毒性的累积，CTIT风险也将随之增加。因此，此例患者后续抗肿瘤治疗中持续进行CTIT二级预防势在必行。
海曲泊帕是中国首个自主研发的非肽类口服TPO-RA类药物，通过激活TPO-R介导的STAT和MAPK信号转导通路，促进血小板生成。鉴于海曲泊帕充足的循证医学证据及多部指南/共识的一致推荐，加之其口服给药的突出便利性优势，医生、患者及家属共同选择了海曲泊帕用于CTIT二级预防。在2023版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》2中，海曲泊帕是唯一一个获得CTIT二级预防Ⅱ级推荐的TPO-RA药物。且海曲泊帕适用于所有符合二级预防使用条件的患者，而其他TPO-RA仅被Ⅲ级推荐用于上一个化疗周期血小板计数最低值小于50×109/L的患者、未被推荐用于上一个化疗周期血小板计数最低值≥50×109/L但＜75×109/L且有出血高风险因素的患者。因此，海曲泊帕在同类药物中的优选地位显而易见，临床医生在CTIT二级预防临床用药决策有证可依。
Q2：针对恶性实体瘤，CTIT二级预防的使用条件有哪些？有效的CTIT二级预防可为患者带来哪些获益？
杨海燕教授：由于血小板计数通常在抗肿瘤治疗1周后才开始下降，内源性血小板生成素（TPO）水平通过自然反馈上升缓慢，并且通常还需要5~7 d才能观察到血小板升高，起效慢，在此之前可能已经出现了不可控制的血小板降低、出血风险增加和严重并发症1。因此，针对已经发生过严重CTIT的患者及高风险人群进行CTIT的二级预防已达成业内共识。
无论2023版《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》2还是《中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）》1，均推荐对以下人群进行CTIT的二级预防，旨在防止下一个抗肿瘤治疗周期再发生CTIT，保证后续抗肿瘤治疗能够按时、足量进行并顺利完成：（1）上一个化疗周期血小板计数最低值小于50×109/L；（2）上一个化疗周期血小板计数最低值≥50×109/L但＜75×109/L，同时伴有至少1个出血的高风险因素（图3）。换言之，如果没有对上述高危人群进行规范的二级预防，则其后续抗肿瘤治疗中将面临严重的CTIT发生风险，可能导致抗肿瘤治疗延迟、减量甚至中止，极大影响抗肿瘤疗效及生存预后，同时也会显著增加出血及严重并发症风险，甚至危及生命。因此，规范的CTIT二级预防在抗肿瘤治疗全程管理中举足轻重。
图3 CTIT二级预防使用条件
（图片来自2023版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》）
Q3：您如何评价海曲泊帕用于CTIT二级预防的疗效和安全性？
杨海燕教授：从本病例可以看到，患者在后续3个周期抗肿瘤治疗后均予以了海曲泊帕二级预防，血小板计数一直稳定在正常范围，确保了整个一线诱导治疗的足剂量、足疗程、按时完成，且安全性良好、未发生不良事件，肿瘤治疗也获得了部分缓解，已顺利进入免疫治疗单药维持治疗阶段，有望继续生存获益。
真实世界临床实践中，海曲泊帕用于广泛瘤种、广泛人群、不同抗肿瘤治疗方案的CTIT二级预防亦显示了一致的确切疗效和可靠安全性，已成为肿瘤全程管理中一枚重量级的“定海神针”。
此外，海曲泊帕在CTIT治疗领域也已被广泛应用，是2023版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》中唯一一个获得CTIT治疗Ⅱ级推荐的TPO-RA药物，且不仅可单药应用，也被推荐可联合rhTPO使用，可用于各等级CTIT患者的治疗。而其他TPO-RA药物仅获得Ⅲ级推荐，且并非所有TPO-RA药物都被指南纳入。令人自豪的是，作为我国恒瑞医药自主研发的1类创新药，海曲泊帕已于去年获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予CTIT孤儿药资格认定6，其Ⅲ期临床研究也在美国开展中，不仅造福了中国人群，且有望惠及全球患者。期待海曲泊帕取得更多突破性成果，为更多CTIT患者带去获益！
[1]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会.中华医学杂志, 2023, 103(33) : 2579-2590.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南2023.
[3]NishijimaTF, et al. Oncologist, 2017, 22(4):470-479.
[4]ZhouX, et al. Lancet Oncol, 2021, 22(9):1265-1274.
[5]WangS, et al. Oncoimmunology, 2018, 7(8):e1457600.
[6]http://www.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2022-06-15/600276_20220615_1_Tlvcv5n2.pdf
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