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沈建箴教授：双新一代靶向联合！索托克拉联合泽布替尼为初治CLL带来深度缓解新方案

2025年02月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一线治疗已进入无化疗靶向联合时代，BCL2抑制剂联合BTK抑制剂凭借高效低毒的特点，成为临床广泛应用的标准策略。相较于一代药物组合，新一代高选择性药物的联合应用有望进一步提升缓解深度、改善安全性，并推动有限疗程治疗的实现。索托克拉（Sonrotoclax，BGB-11417）是新一代高选择性BCL2抑制剂，泽布替尼是新一代高选择性BTK抑制剂，二者在机制上具有协同作用。全球I/IB期研究BGB-11417-101的更新结果，系统评估了索托克拉联合泽布替尼在初治CLL患者中的疗效与安全性，为新一代无化疗联合方案提供了重要依据^[1]。【肿瘤资讯】特邀福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究进行深度解读，对该项研究的设计与临床意义进行深入解析与点评。

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全球多中心I/IB期研究，探索最佳联合策略：疗效与安全性双优，MRD清除率突出

BGB-11417-101研究（NCT04277637）是一项全球多中心、首次人体、剂量递增与扩展I/IB期临床试验，纳入初治CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。患者先接受泽布替尼单药导入治疗8-12周，随后逐步爬坡加用索托克拉至目标剂量（160mg每日一次或320mg每日一次），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险。联合治疗最长持续96周，患者达到深度缓解后可选择停药。主要终点为安全性，次要终点为总客观缓解率（ORR），探索性终点为外周血微小残留病阴性率（uMRD4，<10⁻⁴）。

截至2024年5月10日，研究共纳入112例初治患者，中位年龄62岁，其中TP53突变占20%，del(17p)占9%，IGHV未突变占51%，34%为高TLS风险人群。中位随访18.3个月，整体ORR达100%，160mg剂量组完全缓解（CR）率为41%，320mg剂量组CR率为42%。

MRD数据显示，320mg剂量组表现更突出，治疗24周外周血uMRD4率为77%，48周高达90%；160mg剂量组48周uMRD4率亦达到79%。中位至uMRD时间在320mg组为8.5个月，160mg组为9.7个月。320mg剂量组在随访期间无疾病进展事件。

安全性方面，最常见治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（41%）、挫伤（38%）、腹泻（29%）等，以1-2级为主。≥3级不良事件以中性粒细胞减少最常见（26%），仅2例患者需剂量调整，无因中性粒细胞减少停药。未发生临床或实验室TLS，仅1例患者因不良事件终止联合治疗。

专家点评

沈建箴

二级教授、博导、医学博士

福建医科大学附属协和医院
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：CLL一线治疗已从长期持续给药向更深缓解、更优安全性、更灵活疗程的方向发展。一代BTK抑制剂联合BCL2抑制剂虽显著改善预后，但仍存在心脏毒性、出血风险及缓解深度不足等问题。新一代药物的迭代为突破上述局限提供了可能。

该项研究结果显示，索托克拉联合泽布替尼在初治CLL患者中实现了100%客观缓解率与深度MRD清除，320mg索托克拉联合组48周uMRD4率高达90%，提示该方案能够快速、持久地清除肿瘤细胞，为有限疗程治疗奠定了基础。同时，研究纳入了20%的TP53突变及高肿瘤负荷等高风险患者，仍能获得稳定而深入的缓解，具有重要的临床价值。

安全性方面，该联合方案表现出良好的耐受性。无TLS发生，≥3级不良事件发生率低，因不良事件停药率低，心脏不良事件少见，这与泽布替尼高选择性、低脱靶的特点以及索托克拉高BCL2选择性的优势密切相关。对于老年、合并基础疾病或存在高危心血管风险的CLL患者，这种更安全的组合具有重要的临床意义。

总体而言，该项I/IB期研究证实，索托克拉联合泽布替尼在初治CLL患者中具有高效、安全、深度缓解的特点，是具有前景的一线无化疗联合方案。该方案不仅能显著提高MRD阴性率，还具备良好的长期治疗耐受性，有望推动CLL治疗向更深缓解、更短疗程、更优生活质量的方向迈进。

参考文献

[1] Soumerai JD, Cheah CY, Anderson MA, et al. Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101. Blood. 2024;144(Supplement 1):1012-1014.

责任编辑：肿瘤资讯-mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-kk