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MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜一例合并中枢神经髓外病变MM患者接受含卡非佐米方案治疗后达≥VGPR，四肢肌力显著恢复

2024年11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是由克隆性浆细胞异常增生引起的血液系统恶性肿瘤，可引起高钙血症、肾功能损害、贫血、骨质破坏等症状。MM病灶多数情况下局限于骨髓内，但有部分MM患者的病变克隆性浆细胞会发展为软组织浆细胞瘤，并累及骨髓外器官/组织，称为髓外多发性骨髓瘤（EMM）^[1]。当前，EMM患者通常对常规治疗方案反应不佳，预后较差。作为目前一线抗骨髓瘤药物，免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）也是EMM治疗的一线治疗方案。相对于传统化疗，PI可改善髓外病变患者的预后；即使髓外病灶出现在中枢神经系统（CNS），PI也具有一定的疗效。以新一代PI卡非佐米为例，既往一项研究显示，基于卡非佐米的治疗方案在继发性EMM患者的治疗中显示出一定的疗效^[2]。本文特别邀请中国医科大学附属第一医院曲艺教授为大家分享1例MM伴中枢神经髓外病变患者的治疗体会，该患者在接受以卡非佐米为基础的联合方案治疗后达到完全缓解（CR），实现了从活动受限、病情未得到良好控制到可正常行走、四肢麻木感消失的转变。

患者信息

一般资料：患者男，59岁；

主诉：左侧腰腿痛1年余，加重6个月；

现病史：患者1年余前无明显诱因出现左侧腰腿痛，呈放射性伴有窜电感，未治疗，6个月前出现周身疼痛，症状逐渐加重，伴有活动受限。半个月前因疼痛就诊于中国医科大学附属第一医院疼痛科，完善腰椎MR示腰骶椎多发占位性病变，行CT引导下双侧L3、4、5后支射频热凝+骶髂关节注射术及鞘内药物输注系统置入术，术中行右侧骶骨介入穿刺活检，病理回报：浆细胞瘤。现为求进一步诊治收入血液科，病来无发热，伴咳嗽咳痰，白色粘痰为主，伴胸闷气短，伴恶心呕吐，饮食差，夜间睡眠质量差，尿频，5～6次/天，无尿急尿痛，6天未排大便。近半年体重下降10kg。

既往史：高血压5年左右，最高收缩压170-180mmHg，口服拜新同，控制在150-160mmHg；自诉脑出血病史，目前反应迟钝，遗留口齿不清；否认冠心病、糖尿病病史，无传染病史，无药物过敏史。

查体：T：36.1℃，P：109次/分，R：18次/分，Bp：122/67mmHg。神志清楚，发育正常，营养中等，贫血貌，周身皮肤未见瘀点瘀斑。浅表淋巴结未触及。胸骨压痛（-）。心肺听诊无异常。腹软，触诊无压痛，肝胆脾肋下未触及。双下肢无水肿，四肢活动受限，双上肢肌力V级，双下肢肌力IV级（自诉疼痛）；

ECOG评分：2分

辅助检查

血常规：WBC 2.94×10⁹/L，HGB 111g/L，PLT 187×10⁹/L ；

生化检查：TP：90g/L，ALB：29.8g/L，GLB：60.2g/L，Cr：106umol/L，UA：724umol/L；
LDH：129U/L，b-MG：7.92mg/L；

免疫球蛋白：IgG：3.42g/L，IgA：52g/L，IgM：＜0.2g/L；

血清游离轻链：κ3050mg/L，λ4.5mg/L，κ/λ 685.39；

尿游离轻链：κ47200mg/L，λ20.9mg/L，κ/λ 2258.37；

血清蛋白电泳：β区域可见单克隆条带，M蛋白：58.6%；

免疫固定电泳：κ型单克隆免疫球蛋白IgA型阳性；

尿本周氏蛋白：阳性（+）；

凝血四项：未见明显异常；

NT-pro BNP：219.3pg/ml；

24小时尿蛋白：2.887g/24h（尿量1000-1500）；
心电图：正常；

心脏超声：主动脉退行性变，左室舒张功能正常，静息状态下左室整体收缩功能正常；

肺CT：双侧胸腔积液，双肺膨胀不良伴少许慢性炎症改变；双侧部分肋骨改变，部分椎体改变；

全身骨显像（ECT）：双侧多根肋骨、脊柱多个椎体、骨盆骨、双侧股骨代谢增高；枕骨、双侧肩关节、双侧肱骨骨代谢增高影；

腰椎MR：腰椎生理曲度变直，腰骶椎椎体弥漫性T1信号减低，L3-S2椎体后方软组织肿块形成，累及椎管内，局部椎管狭窄，马尾神经受压；脊髓远端形态、信号尚可，L5-S1间盘膨出。诊断意见：腰骶椎多发占位性病变，转移瘤？累及椎管内（图1）；

图1. 腰椎MR

骨髓活检：（骶骨肿物）：恶性肿瘤，免疫组化结果符合浆细胞瘤；

骨髓形态学：原始+幼稚浆细胞占41.6%；

流式免疫分型：P3占14.9%，主要表达CD38。CD138, cKappa，CD117dim，CD33，部分表达CXCR4，但cLambda，CD19，CD20，CD22，CD10，CD81，CD28，CD34，CD3，CD4，CD8，CD5，CD7HLA-DR均为阴性，为恶性克隆浆细胞（占总浆细胞的98.7%）；

FISH检测：1q21扩增；

颅脑CT平扫：左侧脑室体旁及左侧基底节出血；脑内多发腔隙性缺血灶及小软化灶；双侧脑室前角旁脱髓鞘性改变；蝶窦病变，蝶骨及枕骨骨质破坏；脑出血慢性期；多发脑梗塞及脱髓鞘改变；鞍区-蝶窦区病变？

颅脑MR+增强：斜坡、蝶窦占位性病变；左侧基底节区出血后遗改变，左侧额叶出血灶，请结合临床病史。脑内多发缺血腔梗灶、小软化灶（图2）；

图2. 颅脑MR+增强结果

鼻咽3D-CT： 蝶窦占位性病变累及鞍区可能性大，周围骨质及鼻窦受累；

颅脑CT：鞍区占位，请结合临床及相关检查。大枕大池。左侧侧脑室旁低密度灶（图3）；

图3. CT检查

鞍区增强MR：鞍区、蝶窦占位性病变，部分筛窦及斜坡骨受累，部分包绕双侧颈内动脉，恶性可能性大；请结合临床及其他检查（图4）；

图4. 鞍区增强MR

临床诊断

多发性骨髓瘤κ IgA型DS分期Ⅲ期A亚型；ISS分期Ⅲ期；R-ISS分期Ⅲ期；梅奥mSMART高危；

髓外病变累及神经系统（蝶窦、腰骶椎管）

治疗经过

初始诱导治疗（患者无移植意愿）：VRD方案（硼替佐米 1.3mg/m² d1，d4，d8，d11，Qd SQ；来那度胺 25mg d1-14，Qd po；地塞米松 20mg d1-d2，d4-d5，d8-d9，d11-d12 Qd ivgtt）+双膦酸盐（唑来膦酸）治疗骨病；

3个疗程后评估疗效仅达到部分缓解（PR），但患者下肢活动能力未见明显好转；

图5. 治疗3个疗程后的生化指标复查结果

鉴于CD38单抗在髓外病变RRMM治疗中展现出了一定的有效性，因此在VRD方案的基础上联合了CD38单抗治疗[D-VRd方案：CD38单抗 16mg/kg（1000mg）每周一次；硼替佐米 1.3mg/m² d1，d8，d15，d22，Qd SQ；来那度胺 25mg d1-14，Qd po；地塞米松 20mg d1-d2，d8-d9，d15-d16，d22-d23 Qd ivgtt/po]，并继续应用双膦酸盐（唑来膦酸）治疗骨病；

治疗6个疗程后患者达到非常好的部分缓解（VGPR），且患者下肢活动能力略有好转；然而患者在治疗期间出现了肺炎，因此停用CD38单抗治疗，仍采用VRD方案继续治疗；

图6. 治疗6个疗程后的生化指标复查结果

治疗10个疗程后患者下肢活动能力稍好转，无法行走，四肢自诉明显麻木感；

图7. 治疗10个疗程后的生化指标复查结果

随后，患者改用KRD方案（卡非佐米 20/27mg/m² d1-2，d8-9，d15-16，Qd ivgtt；来那度胺 25mg d1-14，Qd po；地塞米松 20mg d1-d2，d8-9，d15-16，Qd ivgtt）+双膦酸盐（唑来膦酸）治疗骨病；

治疗16个疗程后评估疗效达到CR，且患者可正常行走，四肢麻木感消失；

图8. 治疗16个疗程后的生化指标复查结果

目前，患者接受KR方案维持治疗+双膦酸盐（唑来膦酸）治疗骨病，疗效稳定，缓解至今。

专家点评

曲艺

主治医师、讲师、医学博士

中国医科大学附属第一医院血液内科

2011年毕业于中国医科大学七年制临床专业2020年获医学博士学位

主要从事急性髓细胞白血病的基础与临床研究

辽宁省生命科学学会血液病全程管理委员会委员

主持CSCO基金会，辽宁省科技厅自然科学基金、中国医科大学自然基金各1项

发表SCI论文多篇、参编著作一部

曲艺教授：EMM是相对少见的骨髓瘤亚型，其发生、发展和治疗相比于骨髓内MM具有特殊性。EMM可发生在全身多个部位，在新诊断的患者中，EMM多见于皮肤和软组织；而继发性EMM受累的典型部位包括肝脏、肾脏、淋巴结、中枢神经系统、乳腺、胸膜和心包。其中，中枢神经系统EMM相对罕见，但预后比其他部位的EMM患者差。一项研究比较了29例有CNS受累的MM患者与无CNS受累的对照患者人群。结果显示，有CNS受累患者从MM诊断开始OS短于无CNS受累患者（中位OS：40个月 vs. 93个月）；从检测到CNS受累开始计算的OS仅有3.4个月^[3]。

EMM的治疗目前尚无统一指南和共识。相对传统化疗（如烷化剂、类固醇），IMiD和PI的使用有助于改善EMM患者预后^[4]。即使髓外病灶出现在中枢神经系统，IMiD和PI亦具有一定疗效。卡非佐米作为新一代环氧酮类PI，对神经轴突和神经元细胞数量及存活无影响^[5]，周围神经病变发生率明显降低^[6]，且卡非佐米共抑制β5+β2亚基，可克服一代PI耐药^[7]。一项评估含卡非佐米方案治疗伴发EMM患者的疗效和安全性的研究中^[8]，纳入45例接受卡非佐米治疗的EMM患者，在接受含卡非佐米治疗方案后，59%的患者出现血清学缓解，在可评估髓外病灶治疗反应的33例患者中，9例（27%）得到缓解，中位PFS和OS分别为5个月和10个月。对42例M蛋白和病灶可测量患者的最佳血清学应答进行分析显示，总缓解率（ORR）为59%，VGPR率为19%。此外，亚组分析显示，KRD方案是队列中最常使用的治疗方案（n=17），ORR达到76%，髓外缓解率为64%，VGPR率为47%。上述研究数据提示，基于卡非佐米的方案治疗EMM患者可以取得良好的疗效。

结合本病例，患者初始采用VRD方案治疗3个疗程后仅达到PR，下肢活动能力未见明显好转。后联合CD38单抗治疗，6个疗程后达到VGPR且下肢活动能力略有好转，但因肺炎停用CD38单抗，继续VRD方案治疗。治疗10个疗程后下肢活动能力稍好转但仍无法行走且四肢麻木。最终改用KRD方案治疗后达到CR，患者可正常行走，四肢麻木感消失，目前接受KR维持治疗，疗效稳定。这表明对于EMM患者，治疗方案的选择和调整至关重要，以卡非佐米为基础的方案在改善患者预后、提高缓解率和生活质量方面可能具有重要作用。

总体而言，卡非佐米作为新一代PI，在治疗EMM患者中显示出了显著的疗效和良好的安全性。对于MM患者，≥VGPR与更长的生存期、更低的死亡或进展风险、更深的缓解以及更好的生存质量密切相关。研究数据显示KRD方案治疗EMM患者的VGPR率为47%，在本病例中，患者在接受KRD方案治疗后达到了CR。这进一步证实卡非佐米能够提高缓解率，改善患者预后。临床医生在治疗此类患者时，可充分考虑卡非佐米的应用，追求达到≥VGPR的治疗目标，为患者带来更好的生存和生活质量。

往期回顾：

【1】MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估

【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享

【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS

【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR

【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR

【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度

【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR

【8】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案开启适合移植NDMM治疗新篇章：提高≥VGPR率，克服高危，延长生存

参考文献

[1] 陈旭, 肖浩文. 髓外多发性骨髓瘤预后因素及治疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(20): 1068-1075. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20230922.
[2] Zhou X, et al. Carfilzomib Based Treatment Strategies in the Management of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma with Extramedullary Disease. Cancers (Basel). 2020 Apr 23;12(4):1035.
[3] Joan Bladé,et al.Extramedullary disease in multiple myeloma: a systematic literature review.Blood Cancer J . 2022 Mar 21;12(3):45. doi: 10.1038/s41408-022-00643-3.
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[7] Papadopoulos KP, et al. J Clin Oncol 2015; 33(7):732-9.
[8] Zhou X, Flüchter P, Nickel K, et al. Carfilzomib based treatment strategies in the management of relapsed/refractory multiple myeloma with extramedullary disease[J]. Cancers (Basel), 2020, 12(4):1035. DOI: 10.3390/cancers12041035.

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