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吴一龙教授：口服HER2-TKI Zongertinib亚洲人群数据亮相ACLC

2024年10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的2024亚洲肺癌大会（ACLC）在中国香港成功举办。本次大会上，广东省人民医院吴一龙教授报告了新型选择性人表皮生长因子受体-2（HER2）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Zongertinib治疗HER2驱动肿瘤的Ⅰa/Ⅰb期Beamion LUNG-1研究期中分析结果。基于该研究此前公布的数据，Zongertinib已于今年8月相继获得美国食品药品监督管理局（FDA）以及中国国家药品监局药品审评中心（CDE）授予的“突破性治疗”认定。本次大会更新了该研究Ⅰa期亚洲人群数据，该亚洲人群分析结果将会为临床实践带来哪些新的启示？【肿瘤资讯】特邀该研究的中国Leading PI、广东省人民医院吴一龙教授为我们深入解读，并分享HER2突变晚期NSCLC未来的治疗展望。

Beamion LUNG-1研究

研究方法

Ⅰa/Ⅰb期Beamion LUNG-1研究中，Ⅰa期为剂量递增研究，旨在评估Zongertinib在伴有任意HER2变异的晚期实体瘤中的效果，主要终点为最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。Ⅰb期为聚焦于HER2突变NSCLC的剂量扩展研究，按既往经治、初治患者，HER2 非酪氨酸激酶结构域(non-TKD）突变，合并活动性脑转移以及既往接受过ADC治疗等情形共分为5个治疗队列，主要终点为中央独立盲态审查（BICR）确认的客观缓解率（ORR）。

图1. Beamion Lung-1研究设计

研究结果

Ⅰa期截至2024年5月23日，Beamion LUNG-1研究Ⅰa期共入组105例晚期实体瘤患者，其中51例为亚洲患者（7例中国患者，44例日本患者）。疗效分析显示，亚洲患者的疗效与全球患者一致。其中，亚洲NSCLC患者经确认的ORR和DCR分别为33%和93%；全球NSCLC患者中，经确认的ORR和DCR分别为 36% 和94%。

图2. Beamion LUNG-1研究Ⅰa期疗效分析

安全性方面，Zongertinib整体耐受性良好，亚洲患者的安全性与全球患者相当，任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为80%和82%，大多数TRAE为轻度且可控的，主要为腹泻和皮疹。在MTD评估期间，有2例患者出现DLT，其中1例为亚洲患者，其在360mg QD剂量下发生3级血小板计数降低。MTD未达到，优化剂量为120mg和240mg QD。

图3. Beamion LUNG-1研究Ⅰa期安全性分析

Ⅰb期队列1研究结果

Ⅰb期剂量优化阶段，患者以1:1的比例随机分配至120mg（n=58）或240mg（n=55）组。在中期无效性分析后，最终选择了120mg QD，并额外招募了17例患者。队列1 120mg组（n=75）经BICR确认的ORR为66.7%（P<0.0001），达到主要终点。经研究者评估，所有剂量组中94%的患者（124/132）观察到了不同程度的肿瘤缩小。缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）数据目前尚不成熟，数据截止时2/3的患者仍在进行治疗。

图4. Beamion LUNG-1研究Ⅰb期队列1疗效分析

Zongertinib在脑转移患者中亦展现出令人鼓舞的初步疗效。在合并无症状脑转移的患者中，整体疗效与总人群保持一致。针对颅内疗效，经RANO-BM评估120mg组（n=27）和240mg组（n=25）的ORR分别为33%和40%，颅内DCR分别为74%和92%。

图5. Beamion LUNG-1研究Ⅰb期队列1颅内疗效

安全性方面，TRAE主要为轻度且可控的腹泻（1/2级分别为43%/11%）和皮疹（1/2级分别为19%/8%）。14例（11%）患者发生因AE导致的剂量减少，仅4例（3%）患者因AE而终止治疗。未观察到新的安全信号或与治疗相关的间质性肺疾病（ILD）。

图6. Beamion LUNG-1研究Ⅰb期队列1安全性分析

研究结论

总体而言，在Ⅰa期研究中，Zongertinib在亚洲患者中的安全性和有效性与总体人群相似，未发现新的安全信号；在Ⅰb期研究中，Zongertinib在既往经治的HER2 TKD突变晚期NSCLC患者，包括合并脑转移的患者中展现出显著且具有临床意义的活性和良好的安全性。

Leading PI大咖论道

吴一龙教授：小分子口服HER2-TKI Zongertinib高效低毒，有望成为临床新选择

临床上大家对小分子TKI药物都已经非常熟悉，针对EGFR突变的小分子TKI药物有一、二、三代许多药物，但是既往所有EGFR-TKI对HER2突变的作用都不太显著。而本次报道的Zongertinib是专门针对HER2突变而设计的药物，能够与野生型及突变型HER2受体（包括20号外显子突变）的TKD进行共价结合，展现出高效的抑制作用。它的独特之处在于抑制HER2信号通路的同时，保留EGFR野生型信号通路，从而有效避免EGFR相关的剂量限制性毒性。

Beamion LUNG-1研究中，Ⅰa期入组的患者是泛肿瘤的，包括肺癌、乳腺癌和结直肠癌等。本次主要报道针对肺癌的亚洲亚组数据。亚洲患者主要来自日本和中国，约占总人群的一半。Zongertinib在Ⅰa期获得了非常好的疗效，更值得注意的是，Zongertinib的副作用非常少，≥3级TRAE方面只有谷丙转氨酶（ALT）升高的发生率略高，但比例非常低，仅为4%。

基于Ⅰa期结果，我们选择120mg和240mg两个剂量进行Ⅰb期研究。在Ⅰb期研究队列1中，这些既往经治的HER2 TKD突变NSCLC患者的ORR居然达到70%以上，非常亮眼。ZongertinibⅠb期队列1的数据已经突破了当前ADC用于HER2突变NSCLC患者后线治疗的数据。并且，截至我们报道的时候，还有2/3的患者仍在治疗中，因此，Zongertinib的PFS有望长于ADC目前所取得的成绩，预计其PFS会在一年左右，显然这是一个非常大的突破。安全性方面，Ⅰb期研究重复了Ⅰa期的结果，≥3级TRAE发生率依然非常低。因此我们可以得出结论，Zongertinib为临床提供了HER2靶点治疗的全新口服TKI药物。

目前，Ⅲ期Beamion LUNG-2研究正在进行中，另外Zongertinib已于今年8月相继获得美国FDA和中国CDE授予的“突破性治疗”认定，待研究数据更详实的时候，Zongertinib可能会实现提前获批。可以预期，与ADC药物相比，作为小分子TKI的Zongertinib毒副作用更低，用药更为方便，显然将更容易被大家所接受。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Kaela

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