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十邑论坛第266期｜mCRC精准治疗时代：2024 ESMO揭示新的治疗策略

10月29日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛带来了来自西班牙巴塞罗那del Mar医院Clara Montagut教授对2024年ESMO会议上LBA25、505O和502O研究的解读。【肿瘤资讯】特邀三明市第二医院杨兰芳教授进行相关研究解读。

杨兰芳解读

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杨兰芳

主治医师、医学硕士

三明市第二医院肿瘤科主治医师

转移性结直肠癌（mCRC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，随着抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的出现，mCRC的治疗取得了显著进展。然而，如何进一步提高疗效、延长患者生存期，以及如何根据患者的分子特征和免疫特征制定个体化治疗方案，仍然是mCRC治疗领域亟待解决的关键问题。2024年的ESMO会议上，多项研究公布了最新的临床试验结果，为mCRC的精准治疗提供了新的思路和证据。这些研究涉及抗血管生成治疗、靶向治疗和免疫治疗等多个方面，为mCRC的临床实践带来了新的启示。

RAMTAS研究

RAMTAS研究评估了雷莫西尤单抗联合TAS-102对比TAS-102单药治疗转移性结直肠癌的疗效，主要研究终点为总生存期（OS）（图1）。然而，研究结果显示，联合治疗组的OS并未得到显著改善，这意味着该研究未能达到其主要终点。尽管研究者指出联合治疗可使无进展生存期（PFS）显著增加，但这在临床上意义不大（图2）。

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图1. RAMTAS研究方案

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图2. RAMTAS研究主要结果

与SUNLIGHT研究中所有患者仅接受二线治疗不同，RAMTAS研究纳入的患者群体治疗线数更多，超过60%的患者接受过至少三线治疗，其中近90%的患者既往接受过抗血管生成药物治疗（图3）。这种差异可能是导致RAMTAS研究中患者OS缩短的主要原因之一。此外，超过一半的患者未接受全剂量的雷莫西尤单抗和TAS-102治疗，这也可能对研究结果造成一定影响。因此，在大量先前治疗过的、未选择生物标志物的难治性mCRC患者中，添加雷莫西尤单抗到TAS-102治疗方案中并未改善OS，RAMTAS研究的结果也并未改变目前的临床实践。

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图3. SUNLIGHT研究和RAMTAS研究的基线特征和安全性比较

然而，亚组分析显示，在某些特定人群（例如女性患者）中，添加雷莫西尤单抗可能对OS有益。研究者需要进一步分析亚组数据，以期识别可以从这种联合治疗中获益的患者。这提示我们，在精准医疗时代，“一刀切”的治疗策略可能不再适用，mCRC的治疗需要更加精细化和个体化。

CodeBreak 101研究

CodeBreak 101研究是一项I期临床试验，旨在评估Sotorasib联合Panitumumab和FOLFIRI方案治疗KRAS G12C突变的mCRC患者的毒性和疗效。KRAS G12C突变在mCRC中较为罕见（约为4%），且预后较差，因此亟需新的治疗策略。

研究结果显示，Sotorasib联合Panitumumab和FOLFIRI方案的安全性良好，可控性强，腹泻是最常见的不良反应（图4）。尽管I期临床试验存在局限性，但该研究的疗效数据令人鼓舞：疾病控制率（DCR）高达95%，超过2/3的患者达到了客观缓解（78%），其中一些患者甚至在中位随访时间6.7个月后仍保持持续缓解（图5）。

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图4. CodeBreak 101研究安全性结果

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图5. CodeBreak 101研究疗效结果

CodeBreak 101研究首次提供了KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR抗体和化疗治疗mCRC的数据，结果显示该联合方案具有可控的毒性和有希望的抗肿瘤活性。然而，这些发现尚未改变目前的临床实践，仍需在正在进行的随机临床试验中得到进一步证实。

总得来说，mCRC精准医疗正在迈向新的阶段，CodeBreak 300研究等多个针对特定基因突变的随机临床试验正在进行中，有望重塑mCRC的一线治疗方案。

mCRC免疫治疗

免疫检查点抑制剂（ICI）在mCRC中的应用正在不断发展。目前，ICI已成为dMMR/MSI-H mCRC患者的标准治疗选择，但其在pMMR/MSS mCRC患者中的疗效仍有待提高（图6）。尽管如此，临床研究发现，有一小部分MSS mCRC患者对ICI治疗表现出良好的应答，这表明肿瘤免疫微环境在决定治疗反应方面发挥着重要作用（图7）。因此，为了优化ICI在MSS mCRC患者中的治疗效果，我们需要进一步研究肿瘤免疫微环境的特征，并找到可靠的免疫标志物，以帮助临床医生更好地选择适合免疫治疗的患者。

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图6. ICI 在dMMR/MSI-H mCRC中的效果

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图7. ICI在一线治疗pMMR/MSS mCRC中的效果

POCHI研究

POCHI研究率先尝试了利用免疫标志物筛选患者的方法，该研究纳入了具有高免疫浸润的MSS mCRC患者，并评估了帕博利珠单抗联合CAPOX方案和贝伐珠单抗的疗效。研究的主要终点是10个月PFS。然而，根据目前尚不成熟的数据，该研究未能达到主要终点（10个月PFS率<70%）。尽管如此，POCHI研究仍有一些积极的结果，例如所有患者的疾病控制率（DCR）均达到100%，且超过2/3的患者获得了客观缓解，17%的MSS mCRC患者获得完全缓解（图8）。这些结果表明，联合治疗方案在具有高免疫浸润的MSS mCRC患者中具有良好的抗肿瘤活性。

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图8. POCHI研究主要结果

POCHI研究的优势在于前瞻性地利用免疫标志物（免疫评分和TuLiS）筛选患者，但这两种标志物都需要手术切除标本，具有一定的局限性（图9）。相比之下，免疫评分IC不需要手术切除标本，且在既往研究中显示出良好的预测价值，因此未来或可在MSS mCRC患者中尝试使用免疫评分IC筛选适合免疫治疗的患者。此外，由于POCHI研究是单臂研究，缺乏对照组，因此无法确定TuLiS和免疫评分是否可以预测免疫治疗的疗效。

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图9. POCHI研究中使用的免疫标志物

总而言之，POCHI研究为MSS mCRC患者的免疫治疗提供了新的思路和证据。ATEZO-TRIBE和CheckMate 9X8等研究也为MSS mCRC患者的免疫治疗带来了重要启示。未来，我们需要更多随机临床试验来验证帕博利珠单抗联合CAPOX方案和贝伐珠单抗在免疫筛选的MSS mCRC患者中的疗效。同时，我们也需要不断探索新的免疫标志物和治疗策略，以期最终攻克MSS mCRC这一难题。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong