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何雪心教授：剖析高治愈率恶性肿瘤，免疫治疗如何助力更多患者达到晚期治愈？

2024年10月26日

如今，随着新型抗肿瘤治疗手段的蓬勃发展，晚期恶性肿瘤的治疗取得了日新月异的变化，患者的生存期得以显著延长，部分晚期患者在以免疫治疗为核心的综合治疗下甚至可达到“临床治愈”。在此基础下，“高治愈率恶性肿瘤”概念的提出，标志着一种全新诊疗模式的建立，复旦大学附属华山医院何雪心教授多年来致力于探索、拓展先进治疗理念与诊疗技术，在高治愈率恶性肿瘤的精准诊疗中颇具心得。【肿瘤资讯】特邀何雪心教授剖析高治愈率恶性肿瘤概念，探讨如何结合创新治疗手段帮助更多患者达到治愈。

免疫治疗具有独特作用机制，为更多患者带来治愈希望

何雪心教授：如今，随着靶向治疗、免疫治疗进入临床实践，特别是在免疫联合方案的协同作用下，即使一些已经发生了多发远处转移、既往认为不可治愈的晚期肿瘤患者，依然具有治愈的希望。

免疫治疗独特的作用机制，使其可以对微小的肿瘤细胞起到杀伤作用。既往无论是通过具有细胞毒作用的化疗，还是阻断特定信号通路的靶向治疗，都无法从机制上完全杀灭体内微小肿瘤细胞。这些残余的微小肿瘤需要依靠人体自身免疫系统进行清除或监视，而免疫治疗恰恰通过增强自身免疫系统对微小肿瘤细胞的识别，促进免疫系统杀灭残留微小肿瘤，从而为患者带来了治愈的希望。

高治愈率恶性肿瘤定义剖析，生物标志物是重要分层因素

何雪心教授：对于治愈率达到20%以上的晚期恶性肿瘤，我们考虑将其视为有治愈希望。晚期胰腺癌、肝癌、恶性脑胶质瘤等恶性肿瘤的治疗方案发展缓慢，疗效较差，属于典型的不可治愈恶性肿瘤。而近些年来，随着免疫治疗、靶向治疗等新型治疗手段的发展，某些类型的乳腺癌、肺癌等常见肿瘤的治愈率逐渐提升，一部分晚期肺癌患者的6年生存率可达20%以上，甚至一些患者可以达到完全缓解（CR）超过6年，可以视为临床治愈。这些对免疫治疗高度敏感的肺癌患者同样具有较高的治愈率，因此也可视为高治愈率肿瘤。不过，目前尚不明确这类患者的具体特征，未来随着肿瘤生物学研究的进展，我们会越来越清晰地了解这类患者的分子特征。

此外，HER2阳性乳腺癌、MSI-H/dMMR型实体瘤、POLE基因突变等患者，接受靶向或免疫治疗可以达到很好的疗效，甚至达到CR疗效并长期维持，这部分肿瘤也可视为高治愈率恶性肿瘤。一些远处转移的生殖细胞肿瘤在化疗时代同样具有较高治愈率，可视为高治愈率肿瘤。如今随着肿瘤生物学和精准检测技术的发展，我们可以越来越精准地识别出治疗获益优势人群，并通过精准治疗帮助这部分患者达到治愈。总之，有较高希望达到治愈或临床治愈的肿瘤类型，或经精准检测筛选后可以通过综合治疗获得良好预后的肿瘤亚型，我们都称之为高治愈率恶性肿瘤。

免疫治疗需筛选可耐受人群，治疗中保持主动密切监测

何雪心教授：免疫治疗的作用机制具有独特优势，但需要精准筛选治疗获益优势人群，以达到更好的治疗效果。同时，在治疗中也需要积极主动重视安全性管理，包括对于免疫联合化疗的安全性管理，以及双免的安全性管理。如同筛选治疗获益优势人群，使用双免方案时也需要筛选可以耐受的人群。用药前需评估患者出现不良反应的风险，特别是以免疫相关性间质性肺炎、肝炎以及内分泌毒性为代表的重点不良反应。

除了全面评估外，安全管理的重点在于保持密切的主动监测，与患者进行密切交流，确保患者及时复查，报告不良反应。大多数轻度的免疫相关不良反应不会产生严重影响，但部分特殊不良反应如免疫相关性心肌炎、严重的肾上腺皮质功能减退，需要及早识别并干预。截止目前，我们团队在临床实践中，均可对早期免疫相关性不良反应进行及时干预，避免了更严重结果的发生。

双免方案或可达到更理想CR效果，未来将持续深入探索高治愈率肿瘤诊疗范式

何雪心教授：目前免疫治疗的困境主要在于治疗优势人群的筛选，即使在高治愈率肿瘤中，例如针对POLE突变、MSI-H/dMMR的实体瘤患者，可能仍然有一部分患者接受免疫治疗无法达到理想疗效。因此，我们需要在分子层面开展更深入的肿瘤生物学研究，探索更多的生物标志物，或者研发新型作用机制的免疫治疗药物，探索新型免疫联合方案，扩大获益患者群体。

双免联合方案是达到更高CR率的一种可选治疗模式。在针对晚期非小细胞肺癌患者的CheckMate-227研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）一线治疗PD-L1＜1%患者，6年OS率也可达到16%，中位持续缓解时间（DoR）达到19.4个月；在针对既往未接受过系统治疗的MSI-H/dMMR型晚期结直肠癌患者的CheckMate 142研究中，O+Y双免方案一线治疗的ORR达71%，CR率达到了20%；在针对晚期肾癌的CheckMate 214研究中，O+Y在ITT人群、标危/高危人群及风险良好人群中的CR率分别达到了12.0%、11.8%和12.8%；在针对晚期肝癌的CheckMate 9DW研究中，O+Y组的ORR达到了36%，CR率达到7%，对比TKI组的两项数据则分别仅为13%和2%，O+Y组具有更长的中位缓解时间达30.4个月。

此外，免疫联合化疗、免疫联合抗血管乃至免疫联合放疗等，都可能具有协同增效作用。当然，我们更看重双免联合方案，因为对于同样经免疫治疗达到完全缓解（CR）的患者，接受双免治疗的患者对比接受免疫联合化疗±抗血管治疗的患者，可能具有更好的预后，原因在于双免的协同机制有望更彻底地杀伤微小残留肿瘤细胞。而接受免疫联合化疗±抗血管治疗的患者，即使达到影像学CR，可能仍然有未能完全杀死的残余肿瘤细胞。因此从治愈的角度来看，双免方案达到CR或是更理想的治疗结局。

另一个热门的探索方向则是免疫微环境的改造。目前我们团队正尝试在免疫富集的HER2阳性乳腺癌患者中，通过放疗改善乳腺原发肿瘤部位的免疫微环境，通过局部治疗诱导全身免疫反应，清除微小残留肿瘤细胞，提高治愈率。当然，目前这种机制仅仅是一种推测，未来我们还需要继续深入探索。

随着肿瘤生物学、影像组学的研究发展，以及不同作用机制的新型免疫药物研发上市，越来越多的分子亚型或分子影像学特征的恶性肿瘤可归为高治愈率恶性肿瘤，我们团队在国际上率先提出的高治愈率恶性肿瘤概念及其诊疗范式具有一定的标杆意义。长期以来，我们在乳腺癌、肾癌及肺癌领域与美国顶尖临床专家密切合作，深入探讨晚期高治愈率肿瘤的诊疗模式，以保障针对这类晚期肿瘤的临床诊疗长期处于国际一流水平。

目前，我们也在该领域做出了一些工作，探索了包括双免方案在内的各类联合方案在高治愈率恶性肿瘤中的应用、HER2阳性乳腺癌临床新分类及其诊疗新策略等。我们希望通过前沿的诊疗理念，结合先进的诊治技术，合理应用创新治疗药物，多学科合作，帮助各类晚期实体瘤患者达到治愈，包括已经发生了脑转移的实体瘤患者。目前我中心接诊的一批脑寡或孤立转移的肺癌、乳腺癌以及肾癌患者中，经过我们顶层设计的综合治疗方案，绝大部分患者达到3年以上的NED（no evidence of disease），有一批已经发生远处转移的肾癌患者，无瘤生存时间已达5年以上，这大大鼓励了我们在未来继续奉行高治愈率肿瘤理念的诊疗模式。我们希望在循证医学基础上，通过更为全面的的个体化治疗方案设计，帮助更多晚期高治愈率恶性肿瘤患者达到临床治愈。

何雪心教授

医学博士/副主任医师/副教授

复旦大学附属华山医院西院肿瘤内科负责人
复旦大学校级引进临床医学专家

临床诊疗特色：
HER2阳性乳腺癌综合治疗
乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌寡转移综合治疗
主要临床科研成果：
围绕“乳腺癌晚期治愈”临床挑战，创新HER2阳性乳腺癌科学分类与诊疗范式，得到8th AJCC乳腺癌专家委员会主席认可。以第一或主要通讯作者发表HER2阳性乳腺癌临床研究性论文10余篇，其中《Ann Oncol》2篇、《Clin Cancer Res》2篇、《Lancet Reg Health Am》1篇，单篇最高他引240余次。主持、参与国家自然科学基金及国自然重大项目。

责任编辑：云初
排版编辑：Mia