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BEST OS大咖谈｜沈琳教授：砥砺前行，厚积薄发，结直肠癌药物治疗前景无限！

2024年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年，结直肠癌（CRC）诊疗进展迅速。在ESMO、ASCO、ASCO GI等国际顶级医学盛会中，CRC的相关研究多点开花，百花齐放。为了进一步传递会议亮点与重点学术内容，肿瘤资讯与结直肠癌领域专家携手开办《常看“肠”新》学术栏目，畅谈我国CRC临床现状、分享治疗经验、并凝练创新药物等前沿研究进展。本期访谈专家为北京大学肿瘤医院沈琳教授。现将访谈内容整理如下，供读者交流。

沈琳

主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长北京学者、北京市突出贡献专家
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会理事会轮值理事长
《肿瘤综合治疗电子杂志》主编

肿瘤综合治疗领跑者，CRC创新持续蓄力中

CRC的特点是易于发生肝、肺、腹膜和腹腔转移，治疗策略方面通常需要与外科手术以及其他局部治疗手段相结合，因此临床医生在CRC综合治疗方面积累了较为丰富的经验，也让CRC综合治疗走到了实体瘤的前列。在靶向治疗方面，包括抗EGFR单抗、抗VEGF的单抗早在20年前就已上市，但在随后的创新药物开发中却滞后于其他实体瘤。在免疫治疗方面，尽管免疫药物在微卫星高度不稳定（MSI-H）患者群体中显示出良好的疗效，但超过95%的患者属于微卫星稳定（MSS）的类型，这部分患者的晚期治疗需求尚未得到满足。对于MSS患者，一二线治疗后的治疗手段有限，而这些患者的生活状态通常良好，对后续治疗的需求迫切。

在精准治疗方面，RAS基因突变在CRC患者中占比约50%，但针对RAS突变的药物研发一直较为困难，近两年虽有所突破，但进展有限。抗血管生成治疗贯穿CRC治疗的整个过程，从一线二线的VEGF单抗到后线的抗VEGF小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如瑞戈非尼、呋喹替尼等等。由于三线治疗进展后缺乏有效的药物，这些药物的再挑战或者序贯策略也是临床需要解决的困境之一。

在领域内专家学者的共同努力之下，CRC的全程管理共识和高级别循证医学证据已经逐步形成。预计未来三到五年将是CRC治疗飞速发展的时期，多年的积累即将迸发，为患者带来新的希望。

MSS型CRC免疫疗效欠佳，创新方案打开全新局面

在免疫治疗的新时代，CRC治疗迎来了前所未有的进展。特别是在MSI-H的患者群体中，免疫单药治疗即可为患者带来长期生存的希望。这一治疗策略已从传统的后线治疗向前线治疗迈进，成为二线乃至一线治疗的有力候选。

在局部进展期CRC的治疗中，免疫治疗与手术治疗的结合开辟了新的可能性。令人欣喜的是，部分患者甚至可能免去手术治疗，仅通过免疫治疗即可获得病情的缓解。

然而，如前所述，即便免疫治疗在MSI-H群体中疗效惊艳，但对于占比更高的MSS群体仍”束手无策“。MSS患者的治疗需要深入探索不同免疫突变类型对肿瘤微环境的影响，并通过转化研究和基础研究来发现新的治疗靶点和药物，从而克服免疫耐药的难题。

面对CRC的治疗瓶颈，精准的人群选择和创新的联合治疗方案已成为全新的治疗思路。例如，瑞戈非尼与免疫治疗的联合使用在非肝癌转移的患者中就展现出了令人惊喜的疗效，既往REGONIVO研究MSS非肝转移人群，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）高达58.3%，同时针对可能对免疫治疗敏感的特定人群，如肺转移和淋巴结转移患者，多项研究也正在进行深入地探索。

在基因层面，基于BRAF和RAS基因突变状态的精准选择，以及针对特定人群的个性化治疗方案，是未来治疗策略的重要方向。尽管PD-1和PD-L1单药治疗在MSS患者中效果有限，但与新型免疫药物的联合使用，如双免、CTL-4抑制剂等，正在成为研究的热点。特别是免疫治疗药物与抗血管生成药物的联合，如瑞戈非尼，已成为当前研究的一大趋势。RIN研究显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗和CTL-4治疗MSS型CRC患者的中位总生存（OS）达到20个月。此外，在“老药新用”的探索中，表观调控药物西达本胺在与化疗和免疫的联合中也表现出良好的疗效，为晚期CRC后线治疗提供了新的治疗选择。

CRC的免疫治疗前景广阔，包括CAR-T细胞治疗在内的新型治疗手段正在快速发展。虽然这些探索性治疗目前仍处于早期阶段，但随着研究的深入，未来CRC领域将见证更多突破性成果的出现。

精准治疗斗志昂扬，创新药物、疗法破局CRC困境

抗血管生成治疗，作为CRC治疗领域中的一员“老将”，其在治疗中的核心地位历经20多年而未曾动摇。从一线治疗到后线治疗，抗血管生成治疗始终扮演着不可或缺的角色，即使是在EGFR野生型患者中，其疗效也是有目共睹。随着研究的深入，“老”药在新的认知下，通过新的联合治疗策略，正在为CRC的治疗带来新的理念和认知，甚至可能催生新的治疗手段和方法。

随着免疫治疗的兴起，抗血管生成治疗的重要性以及抗肿瘤机制得到进一步认识。瑞戈非尼等抗血管靶向药物不仅通过减少肿瘤血供、促进血管正常化发挥作用，更重要的是，它在免疫调控中扮演着关键角色。此外，转化研究的成果表明，肿瘤在治疗过程中不断变化，血管新生是其中的关键环节，也是前线耐药的原因之一。这也为瑞戈非尼等小分子TKI用于贝伐珠单抗耐药进展后提供了更多循证证据。

除了EGFR这一经典靶点，近年来CRC的靶向治疗也迎来了更多突破。BRAF基因突变的抑制剂即将上市，为CRC的治疗带来了新的希望。RAS基因突变作为CRC治疗的一大挑战，其抑制剂的研究也在积极进行中。其中，KRAS G12抑制剂已在国外获批上市，在CRC患者中单药应用效果不佳，通常需要联合用药。KRAS G12抑制剂在国内的获批之路还有一段距离，但值得期待。此外，泛靶点RAS基因抑制剂的开发，有望打破以往RAS靶点成药困难的僵局，进一步扩大CRC精准靶向治疗版图。

抗体偶联药物（ADC）在CRC的治疗探索中也显示出了巨大的潜力。针对EGFR、C-MET和HER-3的ADC药物正在CRC中进行探索，尽管选择人群和介入时机的研究结果尚未出炉，但未来的三年内，这些成果有望为CRC的治疗带来新的突破。基于鸟苷酸环化酶高表达，相关的CAR-T细胞治疗也取得了初步的成果，在CRC的治疗中展现出值得期待的前景。

总体而言，CRC的治疗研究从未停歇，新的手段和治疗理念正在不断涌现，包括免疫治疗和其他新的治疗策略。这些研究不仅对局部进展期的治疗具有指导意义，还可能与放疗、手术等传统治疗手段结合，为临床实践提供新的循证医学证据。虽然这些话题庞大且复杂，但它们对临床实践的指导意义不容小觑，因为这些药物都是可及的，能够为临床医生提供更多的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Zika