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直击 ESMO｜艾托组合抗体肝癌 DUBHE-H-308 研究数据解读会——大咖齐聚，共话肝癌新未来

09月17日

金秋九月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间 9 月13 日-9 月 17 日在西班牙巴塞罗那盛大召开。作为全球肿瘤学领域规模最大的顶级学术盛会之一，本次大会上多项中国创新科研成果重磅亮相，闪耀国际舞台。由中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院樊嘉院士共同牵头的随机、开放标签、II/III 期临床试验DUBHE-H-308 研究入选 LBA Proffered Paper^[1]，并由秦叔逵教授在 ESMO 年会上进行报告，充分彰显中国肿瘤临床研究「硬实力」，同时也为晚期肝癌一线治疗带来新突破。

为了进一步探讨中国创新科研成果、领航国内肝癌诊疗进展，2024 年 9 月 14 日，「直击 ESMO 大会 QL1706 DUBHE-H-308 研究数据解读会」在线上隆重举行。本次会议大咖云集，由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）秦叔逵教授担任大会主席。复旦大学附属肿瘤医院张倜教授担任大会主持，重庆大学附属肿瘤医院李德卫教授担任讲者，中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授及复旦大学附属中山医院孙惠川教授担任大咖共话环节的讨论嘉宾。多位肝癌领域专家齐聚线上，针对 DUBHE-H-308 研究数据进行详细解读、分享最新科研成果、碰撞学术火花，共同探讨肝癌治疗进展与未来发展方向。

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图. DUBHE-H-308 研究数据解读会线上参会专家

会议伊始，大会主席樊嘉院士和秦叔逵教授分别致开场辞。

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图. 复旦大学附属中山医院樊嘉院士

樊嘉院士表示，这两天 ESMO 大会正在隆重召开，很高兴地看到齐鲁制药自主研发的 PD-1 和 CTLA-4 组合抗体（研发代号 QL1706，简称艾托组合抗体）一线治疗晚期肝癌的研究成果入选了 ESMO-LBA。这项研究是由秦叔逵教授和我共同牵头开展，采用了艾托组合抗体 + 贝伐珠单抗 + XELOX 的「三药四联」组合，这个研究的设计，特别是和化疗药物的联合是由秦叔逵教授根据前期很多研究成果提出来的。研究改变了现有的治疗模式并取得了突破性的治疗效果：与对照组相比，「三药四联」方案安全性良好，无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）都有显著提升，有望成为肝癌患者安全有效的新选择。希望通过今天的数据解读会议，让国内肝癌领域治疗的专家能够第一时间了解艾托组合抗体的最新研究成果，共同探讨肝癌治疗的新方向。DUBHE，中文名为天枢星，是北斗七星中的第一颗星，作为北斗七星中最亮的一颗星，象征着智慧和力量，希望艾托组合抗体能够像天枢星一样，闪耀星空，造福广大患者！

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图.中国药科大学附属（南京天印山医院）秦叔逵教授

秦叔逵教授提到，DUBHE-H-308研究是一项II、III期无缝衔接的临床试验，目前在II期阶段已经取得了预期结果，因此被ESMO大会选为突破性进展，并是优选口头报告，研究结果已于当地时间9月13日16:00正式做了报告。正如樊院士提到的，目前肝癌尚无成熟的分子分型和驱动基因，要在短期内取得重大突破是有一定难度。但是我们可以通过合理组合现有的治疗策略来进一步提高疗效，尽管近年来免疫治疗提高了肝癌的生存获益，但与肺癌和乳腺癌相比仍存在较大差距，尚存在未满足的临床需求。因此研究团队充分利用现有的治疗手段，包括免疫、系统化疗和抗血管靶向治疗的组合，以探索全新的诊疗路径。因为我们国家的肝癌进展比较快，免疫治疗起效相对较慢，错过最佳治疗时机，而化疗药物的引入，可以使得病情在短时间内得到控制，为后续的免疫治疗发挥作用赢得宝贵的时间。而且，化疗本身可以使得一部分肿瘤细胞变性坏死，暴露抗原，从而有利于PD-1单抗和CTLA-4单抗发挥作用。此外，化疗特别是含奥沙利铂的化疗与顺铂和卡铂不同，它可以参与免疫调节作用，通过抑制T-reg细胞等发挥作用。QL1706是由同一个细胞株分泌的PD-1单抗和CTLA-4单抗，CTLA-4单抗通过结构优化，保留抗肿瘤作用的同时降低了药物毒性，为本研究奠定了坚实基础。在樊院士的带领下、全国的医学同道和齐鲁制药的共同努力下，研究在三个月内完成了患者入组并取得了预期结果，获得了ESMO大会的认可。但目前仍是「万里长征第一步」，期待后续能够尽快顺利地开展III期临床研究，真正落地临床实践。

DUBHE-H-308研究——天枢星闪耀ESMO，艾托组合抗体初战告捷

大会由复旦大学附属肿瘤医院张倜教授主持。

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图. 复旦大学附属肿瘤医院张倜教授

会议邀请了重庆大学附属肿瘤医院李德卫教授介绍了DUBHE-H-308 研究背景、研究设计、研究结果及价值。

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图.重庆大学附属肿瘤医院李德卫教授

研究背景

IMbrave150^[2]、CheckMate 9DW^[3] 等 III 期临床研究在晚期肝癌上取得了阳性结果，靶免联合方案将患者的总生存期（OS）延长至 2 年，然而，对于进展期肝癌患者而言，2 年的生存期远远达不到预期。

艾托组合抗体，即艾帕洛利托沃瑞利单抗（研发代号：QL1706）是利用 MabPairTM 生物技术平台研发的全球首创的双功能组合抗体，由靶向人 PD-1 的重组人源化 IgG4 单抗与靶向人 CTLA-4 的重组人源化 IgG1 单抗有机组成，以预定比例在同一细胞株中表达。在既往 DUBHE-H-106 Ib/II 期研究中，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗作为晚期肝细胞癌（aHCC）一线治疗方案已经展现出了良好的抗肿瘤活性和安全性。

基于此，研究者开展了 DUBHE-H-308 研究，旨在探索艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和/或化疗一线治疗晚期肝细胞癌的疗效和安全。

研究设计：

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图. DUBHE-H-308 研究设计

主要终点包括研究者根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 和安全性^[1]。

研究结果及价值

研究结果显示，截至 2024 年 8 月 24 日，总共有 120 名患者入组，中位随访时间为 7.9 个月。四组的基线特征总体上较为平衡，第一、二、三组的 ORR 分别为 35.5%、36.7 %、36.7 %，明显高于对照组的 20.7%；DCR 分别为 87.1%、80.0%、86.7%，同样高于对照组的 72.4%^[1]。

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图. DUBHE-H-308 研究 ORR、DCR 结果

艾帕洛利托沃瑞利单抗联合贝伐珠单抗联合化疗组的中位 PFS 尚未达到，其余三组的中位 PFS 分别为 8.1 个月、7.0 个月、5.9 个月。上述四组 6 个月 PFS 率分别为 79.0%、64.3%、57.7% 和 49.5%^[1]。

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图. DUBHE-H-308 研究 PFS 结果

在治疗暴露方面，第一组中艾托组合抗体和贝伐珠单抗的使用周期最长，达到了 10 个周期。此外，第一组和第三组的化疗药物（奥沙利铂和卡培他滨）均满足了试验设计中的 4 个周期的要求^[1]。

安全性方面，四组中发生的 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）的比例分别为 46.7%、53.3%、56.7% 和 44.8%。在不良反应方面，化疗组中常见的胃肠道反应包括恶心、呕吐和腹泻。此外，还观察到白细胞减少、血小板减少和贫血等骨髓抑制现象。各治疗组间肝功能损害无差异。针对 3 级及以上的不良反应，各组间也无显著差异^[1]。在前三组中均未出现治疗相关的死亡。

总体而言，艾托抗体组合联合贝伐珠单抗和化疗作为一线治疗方案，显示出较高的 ORR 和 DCR，在 PFS 方面，「三药四联」组合也表现出较强的优势；安全性方面，「三药四联」具有良好的耐受性。基于这一研究结果，艾托抗体组合联合贝伐珠单抗和化疗方案已被推荐进入 III 期临床研究。

大咖共话——原研新药，创新研究，艾托组合抗体联合方案未来可期

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图.复旦大学附属肿瘤医院张倜教授

大咖共话环节，中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授、复旦大学附属中山医院孙惠川教授结合DUBHE-H-308 研究数据分别发表看法：

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图.中国科学技术大学附属第一医院刘连新教授

刘连新教授表示，DUBHE-H-308 研究采用 II 期衔接 III 期的设计，基于秦叔逵教授前期研究的化疗方案进行升级，同时艾托抗体联合贝伐珠单抗，该试验设计方案十分科学。研究结果显示，艾托抗体组合为基础的治疗方案在肝癌治疗中取得了良好的 DCR 和 ORR，而且安全性良好，我们看到试验组患者可接受长达 10 周期的治疗，远超预期。尽管 XELOX 方案与 FOLFOX 相比更加温和，但仍然需要患者具备良好的肝功能和 ECOG 评分。我们可以看到艾托组合抗体安全性较好，副作用相对较少，这极大地增强了我们的信心。通过这个研究我们看到，化疗可以促进抗原的释放和递呈，让更多抗原得以暴露，从而使免疫治疗发挥更好的疗效。该研究方案的疗效远超预期，得益于秦叔逵教授丰富的临床经验、对 XELOX 化疗方案的精准把控、对免疫反应以及大分子抗血管生成药物可能出现的毒副反应的及时干预，使得 II 期 DUBHE-H-308 研究研究迅速推进，取得良好的疗效并获得了国际认可，我们期待在樊嘉院士和秦叔逵教授的带领下，继续推进 III 期研究，带来具有中国特色的治疗方案，真正实现「the more，the better」的理念，最终为患者带来更好的疗效。

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图.复旦大学附属中山医院孙惠川教授

孙惠川教授表示，DUBHE-H-308 研究是一项极具创新性的研究，在当前肝癌治疗新靶点暂无新突破的背景下，叠加多种治疗方案无疑是提升疗效的选择。然而，将化疗与靶向免疫治疗相结合是一种相对冒险的尝试，DUBHE-H-308 研究的结果证明这种治疗模式有望改善肝癌患者的疗效。秦叔逵教授提到三个关键点，首先，中国肝癌患者肿瘤负荷大，需要迅速起效的方案，将肿瘤负荷降低，为后续药物治疗赢得时间。其次，化疗会增加抗原暴露，从而增强免疫治疗的效果。第三，奥沙利铂具有一定的免疫调节作用。这些机制共同促成了这种组合模式的优势。期待 III 期研究能够尽快启动，尽早用于临床实践中，让更多的患者能够从中获益。此外，我们也期待未来能够在其他治疗场景中探索这一治疗方案的潜力，如转化治疗或新辅助治疗等，因为这一阶段的主要挑战是快速降低肿瘤负荷，实现深度缓解，而该治疗模式可能在这些方面提供助益。

总结

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图. 中国药科大学第一附属医院（南京天印山医院）秦叔逵教授

最后，秦叔逵教授感谢专家宝贵的意见和建议，我们会尽快开展本项研究，期待在研究的开展过程中能够得到各位专家的指导和参与！

文章来源于丁香园

参考文献

[1] Iparomlimab and tuvonralimab (QL1706) with bevacizumab (bev) and/or chemotherapy (chemo) in first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): a randomized, open-label, phase 2/3 study (DUBHE-H-308).2024 ESMO》
[2] Finn R S, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 382(20): 1894-1905.
[3] Galle Peter R, et al. 2024 ASCO LBA4008.