肾癌，作为泌尿系统三大恶性肿瘤之一，其晚期转移性阶段常伴随不良预后，总体5年生存率不足20%。近年来，得益于靶向与免疫疗法的突破性进展，晚期肾癌的治疗格局发生了深刻变革，展现出显著的治疗成效。本期专题聚焦于晚期肾癌的“靶免治疗”实践，详尽剖析具体病例的治疗策略，以期为领域内专家学者提供实战经验借鉴，共同推动晚期肾癌治疗策略的创新与优化。
“靶免联合”助力晚期肾癌显著缓解，停药再续缓解获益持续
病例分享专家
温州医科大学附属第一医院泌尿外科（肾移植）
毕业华中科技大学同济医学院
专攻泌尿系肿瘤、肾移植、前列腺增生的诊治
从事泌尿外科工作20余年，发表SCI数篇
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病例分享
患者基本信息：男，49岁。
主诉：左肾肿瘤术后2年余，乏力伴咳嗽1月余。
既往史：双侧腹股沟疝修补史，无高血压、糖尿病史，无疫区接触史。
个人/家族史：饮酒史15年，白酒100ml/日，无吸烟史。兄弟姐妹健在，否认家族史。
现病史：2021.03.17 入院ECOG评分1级。体格检查为焦虑状态；体温 36.4°C；脉搏 50次/分；血压 120/87mmHg；体重 81kg；身高 180cm；BMI 25；左侧腰部见手术疤痕；双输尿管走行区无压痛；双肾区无叩击痛；膀胱区无压痛；双下肢无浮肿。
病史摘要：2018.12.30腹部增强CT：左肾下极实质内见团块状混杂密度影，界清，径约62✕47mm，增强后明显不均匀强化，并见呈早进早出改变。诊断：左肾占位，肾癌可能性大。
2019.01.10全麻下左侧后腹腔镜下肾根治性切除术。术中描述左肾区域淋巴结未见明显肿大，肿瘤位于左肾中下极，约5.0✕6.0cm大小，包膜完整。病理诊断：肾透明细胞癌合并乳头状肾细胞癌（II型）。侵犯被膜及肾被膜外脂肪组织（pT3a）；侵犯肾静脉；肾盂和肾窦未见癌累及。组织学分级：大部分为WHO I级，局灶为WHO II级。有坏死；无肉瘤样改变。
术后2周PET-CT：手术区炎性反应，全身未见高代谢肿瘤性病灶。术后3个月出现焦虑状态，睡眠障碍，服用阿普唑仑、酒石酸唑吡坦片治疗。术后3个月、9个月腹部 CT：左肾恶性肿瘤术后，脂肪肝；肺部CT：右肺中下叶炎性结节，随访；头颅CT：未见明显异常。
2021.03.08 PET-CT：左肾肿瘤术后 ，右肺多发结节，纵隔多区及两肺门多发肿大淋巴结、左肾上腺结节，代谢不同程度增高，均考虑转移。
临床诊断： 左肾癌术后；肺继发性恶性肿瘤；（双侧） 肾上腺继发性恶性肿瘤；睡眠障碍；焦虑状态。
治疗方案：免疫联合靶向治疗（替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w，阿昔替尼 5mg q12h po）。
不良反应与管理策略：高血压，予以缬沙坦氨氯地平联合厄贝沙坦；头痛 （搏动样，不剧；颅脑CT无异常发现），予以尼莫地平；肝酶升高，予以甘草酸二铵肠溶胶囊联合多烯磷脂酰胆碱胶囊；替雷利珠停药1次，阿昔替尼停药3周。
疗效评估：治疗3月，患者焦虑、咳嗽症状缓解；睡眠障碍好转；腹部CT提示肾上腺结节较前缩小；肺部CT提示病灶较前明显缩小。
建议患者继续行免疫联合靶向治疗，后患者自行停药。替雷利珠单抗周期为 2021.03-2022.03；阿昔替尼周期为2021.03-2022.06。
2023.02.16（术后4年）因“头痛1天”，急诊查CT提示“颅内占位”。增强MRI示右侧颞枕叶皮层下异常强化影，右侧脑室后角强化结节（13mm*15mm*12mm），灶周见片状水肿信号影，转移瘤可能。
临床诊断：左肾癌术后；颅内继发性恶性肿瘤；睡眠障碍。
治疗方案：替雷利珠单抗 200mg ivgtt q3w联合阿昔替尼片 5mg q12h po。治疗3个月后，增强MRI提示脑转移瘤治疗后；右侧颞枕叶交界区结节伴出血，较前缩小，未见明显强化。
2023.11 患者出现左侧肢体麻木、乏力，短暂性口齿不清，口角歪斜。2023.12.25 增强MRI提示右侧顶颞枕叶交界区肿块（40mm*35mm*42mm），见环形强化，较前增大。
2023.12.29行幕上深部肿瘤切除术，术后病理见大片坏死组织和炎症细胞浸润，周围脑组织角质细胞反应性增生，符合免疫联合靶向治疗后坏死，未见明显肿瘤细胞残留。
本例免疫联合靶向治疗转移性肾癌效果佳的原因：
原发肿瘤TMB较低，具有免疫治疗正相关性的突变。
推测转移瘤细胞异质性较低（亚克隆）；肿瘤内异质性低与对PD-1抗体反应增强相关。
KIRC高度血管化，靶向VEGF可使肿瘤血管正常化，为免疫细胞提供通道。可见，“靶免联合”是目前治疗晚期转移性肾癌的非常有前景的治疗策略。
专家点评
浙一医院泌尿外科副主任
中华医学会男科学分会委员
浙江省医学会男科学术专业委员会副主任委员
浙江省康复医学会泌尿男科分会副主任委员
姜海教授：晚期肾癌治疗手段从传统的IL-2、干扰素等主要治疗药物，逐步过渡到更为精准的靶向治疗和免疫检查点抑制剂时代，这标志着治疗策略的根本性变革。靶向及免疫疗法显著提升了晚期肾细胞癌的治疗应答率与肿瘤控制率。特别是在免疫治疗时代，部分患者实现了PCR或CR。然而尽管部分患者在治疗初期效果显著，但因经济因素调整治疗方案后病情复发，这引发了我们对于靶免治疗维持时间的深入探讨。此外，尽管有些患者PDL-1阳性率及淋巴细胞水平均不理想，肿瘤突变负荷也较低，但免疫治疗仍取得了显著疗效，这一现象挑战了传统预测指标的局限性，提示需进一步探索更为精准的免疫治疗获益预测指标。至于T3a期患者术后免疫治疗的启动时机，是即刻开始辅助治疗还是待复发后再行治疗，目前尚无定论。因此，在未来的临床实践中，需继续积累数据，优化治疗策略，以期为患者提供更为个性化、精准的治疗方案。
教授 主任医师 硕导 专业技术二级
湖州市第一人民医院泌尿外科学科带头人
湖州一院泌尿腔镜中心、结石诊疗中心、男科尿控中心主任
浙江省浙北区域泌尿外科专病中心主任
湖州市泌尿外科质控中心主任
湖州市泌尿系肿瘤精准化诊疗重点实验室主任
浙江省医学会泌尿外科学分会 副主任委员
湖州市医学会泌尿外科专委会 主任委员、男科学组 组长
湖州市抗癌协会泌尿生殖肿瘤学专委会主任委员
浙江省医学会男科学分会常委
浙江省抗癌协会泌尿生殖系统肿瘤专委会常委
浙江省医师协会泌尿外科医师分会常委、泌尿生殖系肿瘤专委会常委
曾获全国卫生计生系统先进工作者、浙江省科技追梦人、湖州市五一劳动奖章
、湖州市名医生，湖州市卫生健康系统首席专家、特聘专家、
市“1112”、 省“151” 人才工程学术技术带头人
王荣江教授：此病例诊断资料的详尽性与治疗过程的全面性，无疑为我们展示了一个极具参考价值的治疗案例，不仅为临床实践中的治疗决策提供了宝贵的可选项，还深刻引发了我们对多个关键问题的深入思考与探讨。
从“降期”到“巩固”，靶向治疗获益不断
病例分享专家
浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科
浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科副主任医师；主要专注于泌尿系肿瘤及泌尿系结石的诊治
中华医学会泌尿外科学分会青年学组委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会青年委员会委员
国际尿石症联盟青年委员
中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会青年委员
致力于膀胱癌的基础研究，作为项目负责人完成国家自然科学基金青年科学基金项目及浙江省自然科学基金青年科学基金项目各1项；以第一作者/通讯作者发表SCI论文11篇
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病例分享
病例一：患者男性，41岁，左肾肿瘤伴下腔静脉I级癌栓，予以行手术，术后病理：肾细胞癌（Fuh III级）。左肾癌侵犯左肾上腺，（左肾静脉）癌栓形成，（左肾门）淋巴结3/16枚见癌转移 （pT4N1M0）。
患者出院后口服舒尼替尼治疗（50mg 4/2方案）。3个月后复诊，各项指标良好，有手足综合征，自行停药。术后6月复查，CT提示肝多发转移灶，大量腹水形成。入住内科，行抽放腹水及对症治疗。腹水脱落细胞：找到癌细胞（3次）。同时恢复靶向治疗。
辅助治疗的终极目标应该是改善生活质量，延长生存。术后辅助靶向治疗可显著延长无疾病生存期，且对于高危的患者而言，辅助靶向治疗同样可获益。有研究显示，在辅助靶向治疗中，因疾病客观进展或复发约71%患者完成＞6个周期（9个月）的治疗，在药物有效的情况下，56%的患者可完成1年治疗。
病例二：女性，55岁，右肾肿瘤伴下腔静脉癌栓，肾脏穿刺提示：肾细胞癌伴坏死。治疗前右肾癌伴IV级癌栓（2018.2），经阿昔替尼5mg bid治疗，6月后复查，肿块缩小，癌栓降为II级（2018.8）。该患者目前仍继续阿昔替尼靶向治疗，末次（2019-1）当地医院复查提示癌栓仍在缩短，肿块仍继续缩小。
新辅助靶向治疗可使癌栓降级，提高手术机会； 缩小病灶，肿瘤降期，减少手术并发症； 可能消除小型转移灶；增加保肾手术机会； 改善患者的术后康复； 术前用药的疗效可为术后选择用药方案提供指导。新辅助靶向治疗中，大多数靶向药物2个疗程即起效。报道的病例治疗周期大多在半年之内，2-4个疗程。
病例三：男性，55岁，右肾肿瘤伴下腔静脉IV癌栓，入院后出现黄疸、转氨酶升高、腹水（布加综合征）。患者拒绝手术出院，予以阿昔替尼5mg bid治疗，半月后死亡。
可见，通过新辅助靶向治疗，并非所有病例都能取得癌栓降级，部分病例甚至可能在药物治疗期间癌栓进展。其中N分期及中性粒细胞计数可能可以预测新辅助治疗疗效。总体而言，靶向治疗及靶免联合的应用让肾癌合并下腔静脉癌栓患者的治疗模式更加多样化， 术后辅助可使患者DFS延长，新辅助疗效虽仍存在一定争议和不可预测性，但对于一些特殊的患者，如果能够进行精准评估，仍具有很大应用价值。
教授 主任医师 硕导 专业技术二级
湖州市第一人民医院泌尿外科学科带头人
湖州一院泌尿腔镜中心、结石诊疗中心、男科尿控中心主任
浙江省浙北区域泌尿外科专病中心主任
湖州市泌尿外科质控中心主任
湖州市泌尿系肿瘤精准化诊疗重点实验室主任
浙江省医学会泌尿外科学分会 副主任委员
湖州市医学会泌尿外科专委会 主任委员、男科学组 组长
湖州市抗癌协会泌尿生殖肿瘤学专委会主任委员
浙江省医学会男科学分会常委
浙江省抗癌协会泌尿生殖系统肿瘤专委会常委
浙江省医师协会泌尿外科医师分会常委、泌尿生殖系肿瘤专委会常委
曾获全国卫生计生系统先进工作者、浙江省科技追梦人、湖州市五一劳动奖章
、湖州市名医生，湖州市卫生健康系统首席专家、特聘专家、
市“1112”、 省“151” 人才工程学术技术带头人
王荣江教授：自2008年首例肾癌患者接受靶向治疗后，该疗法显著改善了晚期肾癌患者的临床预后，展示了其巨大的治疗潜力。然而，初期应用中，患者常伴发如手足综合征等严重副作用，部分患者甚至报告了极度不适的体验。随着靶向药物种类的增加与临床应用的深入，不良反应的发生率逐渐降低，且通过提高对不良反应的认知与及时管理，靶向治疗的早期应用效果得到了进一步优化。关于新辅助治疗在肾癌中的有效性及临床效益，目前尚处于探索与研究阶段，其全面评估需基于更大规模的临床数据与深入分析。尽管如此，临床实践中已有不少病例成功运用了新辅助治疗策略，并获得了良好的治疗效果，这为未来研究提供了宝贵的经验基础。在肿瘤治疗的精准化与个体化道路上，面临着复杂而艰难的选择。但值得庆幸的是，当前药物研发的快速进展为患者提供了更多治疗选项，为实现精准诊疗与个性化治疗方案提供了有力支持。这不仅是医学进步的体现，也是患者获得更佳治疗效果的希望所在。
浙一医院泌尿外科副主任
中华医学会男科学分会委员
浙江省医学会男科学术专业委员会副主任委员
浙江省康复医学会泌尿男科分会副主任委员
姜海教授：在当前医学发展背景下，建议推广新辅助治疗在晚期肿瘤治疗中的应用，特别是在观察到显著疗效且肿瘤得以缩小的情况下，这无疑是极为理想的治疗路径。若经过数个疗程（如三个疗程）治疗后，未见明显效果甚至出现疾病进展，手术治疗意义亦较小。鉴于此，尤其是当患者在短期内（如两、三个疗程内）展现出积极疗效时，推荐其接受手术并结合综合治疗，以期获得更佳的长期效果。反之，若术前新辅助治疗未能显现效果，则直接手术亦可能面临短期内肿瘤复发或转移的风险，从而影响患者的预后。此外，大量文献显示，对于高肿瘤负荷的患者，免疫治疗可能展现出更优的治疗效果，这为新辅助治疗提供了更为坚实的理论基础与实践依据。综上所述，未来应更加推崇新辅助治疗在晚期肿瘤中的应用，不仅限于肾癌，还包括其他多种晚期肿瘤类型。
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