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TPO-RA治疗新视角：看高剂量起始如何助力患者最大化获益

2024年10月18日

整理：肿瘤资讯

原发免疫性血小板减少症（ITP）尽管在血液系统中被视为一种良性疾病，但其对患者生活质量的影响不容忽视¹。近年来，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等新药和联合治疗策略的不断涌现，为ITP的精准化治疗提供了多样的选择，在ITP的治疗中占据着重要地位^2,3。随着临床应用经验的积累以及研究的深入，如何选取更优的初始剂量，以确保患者能够尽快提升血小板（PLT）计数至安全水平，并长期维持在安全范围内，降低出血风险，已成为临床持续关注的问题。

TPO-RA疗效好起效快，推动ITP治疗进入新时代

ITP是一种复杂的、多种机制共同参与的获得性自身免疫性出血性疾病，患者常伴或不伴皮肤黏膜出血症状，严重时可并发颅内出血、严重内脏出血而危及生命，为临床常见的血小板减少性疾病³。该病主要发病机制为血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。因此，阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是不可或缺的ITP治疗方法。传统治疗策略包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、脾切除术等。然而，许多患者对这些疗法反应不佳，且与治疗相关的不良反应和禁忌证限制了上述策略的广泛使用³。

TPO-RA是一种新型ITP治疗药物，其作用机制在于刺激血小板生成而非减少破坏，可通过选择性结合于TPO受体，激活TPO受体依赖的STAT和MAPK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，发挥升血小板作用。相较于主要通过减少血小板破坏发挥作用的常规治疗，TPO-RA的应用为ITP治疗带来了重大突破^3,4。

研究显示⁵，TPO-RA治疗成人ITP的总有效率约为70%~90%，其中，50%至60%的患者可在延长治疗持续时间后维持应答。同时，该类药物起效迅速，1~2周即可起效²。鉴于此类药物具有疗效确切、起效迅速、应答率高、疗效持久等特点，TPO-RA的治疗地位日渐提升，成为ITP疾病管理的重要选择。

TPO-RA高剂量起始，助力患者更快、更好地获得应答

利器在手，更需匠心独运，方能尽显其威。为了更好地管理ITP，临床还需优化治疗策略，以充分发挥TPO-RA药物的最大疗效，从而使患者获益最大化。近年来，研究者们开始探索如何优化TPO-RA的治疗方案，并发现增加其起始剂量可加快PLT的上升速度，提高患者的应答率，进一步降低出血风险，同时耐受性良好。

既往已有研究证实，TPO-RA类药物具有剂量依赖性，即随着剂量的增加，PLT水平的提升也会增强，而在不良反应发生率方面未见明显的剂量依赖性趋势⁶。新一代TPO-RA药物海曲泊帕的相关研究也支持了这一结论。在首次入院的慢性ITP患者中⁷，海曲泊帕2.5mg组、5mg组、7.5mg组在治疗28天后分别有12.5%、58.3%和66.7%的患者PLT≥50×109/L，停药1周后，7.5mg组中仍有一半的患者PLT计数超过50×109/L。此外，海曲泊帕III期研究⁸发现，与2.5mg/d剂量相比，5mg/d的剂量起效更迅速，达治疗反应的中位时间更短（21d vs. 14d）。

上述结果表明TPO-RA在增加PLT计数方面具有剂量依赖性，高剂量起始治疗不仅应答率更高、起效更快，还能降低出血风险。以海曲泊帕为例，建议临床中治疗ITP时采用5mg/d起始，并根据患者个体情况，可考虑将海曲泊帕加量至7.5mg/d，以进一步提高应答率，为患者带来持续获益。此外，未来还可通过高剂量起始的方式来探索TPO-RA治疗线数的前移，有望提高新诊断患者的疗效，延长缓解时间，降低复发的风险。

TPO-RA高剂量起始疗效不佳？携手双醋瑞因有望重获应答

尽管剂量调整在一定程度上能够提高治疗效果，然而，临床实践中并非所有患者都能从相同的剂量中获得理想的疗效，有少数患者在使用更高剂量的TPO-RA治疗后仍面临无效或疾病复发的风险，这部分患者的治疗更为棘手。针对这一困境，《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》²指出，对于一种促血小板生成药物无效或不耐受患者，更换其他促血小板生成药物或采用序贯疗法可能使患者获益。目前，TPO-RA的转换治疗策略已相对成熟，但由于药物可及性、便利性以及治疗成本等原因，部分患者无法及时切换另一种TPO-RA进行治疗⁹。因此，研究者们开始尝试通过联合给药策略来提高初始及持续应答率。

一项多中心、随机、开放标签的II期研究⁹，评估了TPO-RA与双醋瑞因联合策略在最大剂量TPO-RA治疗14天后无效ITP患者中的有效性与安全性。结果显示，治疗第15天时，TPO-RA联合双醋瑞因组的总缓解率（ORR）为44%，而TPO-RA单药组仅为13%（P=0.0009）；第28天时，联合治疗组的ORR仍显著高于TPO-RA单药组（42% vs. 12%，P=0.0006）。此外，联合治疗组应答持续的中位时间为23周，20%的患者维持应答超6个月，单药组仅为8周，应答持续6个月以上的患者比例仅4%。在安全性方面，两组的不良事件（AE）发生率相似，且以1~2级AE为主，在治疗完成后可自行缓解。由此可见，在TPO-RA基础上联合双醋瑞因，显著提高了应答率，延长了应答持续时间，增强了TPO-RA的治疗效果，且耐受性良好，为最大剂量TPO-RA治疗后无效的ITP患者提供了新的治疗选择。

观于一滴，可知江海之靡尽；审于一叶，可知春秋之迭更。这一结果为临床提供了新的思路，合理推测双醋瑞因联合其他TPO-RA或许仍能发挥良好的疗效，有望让那些对单一疗法无响应的患者重新获得治疗效果。以海曲泊帕为例，7.5mg/d的剂量连续治疗4周后，若患者的PLT计数仍未升高至足以避免临床严重出血的水平，可考虑与双醋瑞因联用，有望重新使患者获益。

总结

TPO-RA的问世被视为ITP治疗领域的一座里程碑，改变了ITP的治疗格局，优化了患者的长期生活质量。随着临床应用TPO-RA的经验不断积累，以及患者对生活质量要求的日益提升，研究者们逐渐将目光转向如何进一步优化该类药物的应用，旨在帮助患者实现改善生活质量的核心目标。除联合用药和转换治疗等方法外，研究表明，采用高剂量TPO-RA进行初始治疗能够提高患者的应答率，加快PLT水平的提升速度，进一步降低出血风险。此外，该策略并未增加安全性风险，从而有效助力患者最大化获益。对于高剂量治疗无效的患者，研究者们也在探索新的挽救治疗策略，联合双醋瑞因有望使患者重新获得应答。相信未来通过合理的药物选择与剂量调整，以及创新疗法的应用，将有越来越多的ITP患者在TPO-RA的助力下实现生活质量的提升。

参考文献

1.朱效娟,姚庆民,刘彦霞等.老年原发免疫性血小板减少症诊治的研究进展[J].老年医学研究,2021,2(01):45-49.
2.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）[J/OL]. 中华血液学杂志, 2020, 41(08): 617-623.
3.刘明霞,韩风生,刘延珍,等.血小板生成素受体激动剂研发进展及安全性特征[J].药学研究,2024,43(02):184-188+193.
4.Liu XG, Hou Y, Hou M. How we treat primary immune thrombocytopenia in adults. J Hematol Oncol. 2023 Jan 19;16(1):4.
5.Birocchi S, Podda GM, Manzoni M,et al. Thrombopoietin receptor agonists for the treatment of primary immune thrombocytopenia: a meta-analysis and systematic review. Platelets. 2021;32(2):216–226.
6.Terrault NA, Hassanein T, Howell CD, et al. Phase II study of avatrombopag in thrombocytopenic patients with cirrhosis undergoing an elective procedure. J Hepatol. 2014 Dec;61(6):1253-9.
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8.Mei H, Liu X, Li Y, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021 Feb 25;14(1):37.
9.Sun L, Huang X, Wang J, et al. Eltrombopag plus diacerein vs. eltrombopag in patients with ITP: a multicenter, randomized, open-label, phase 2 trial. Blood. 2024 Jul 3:blood.2024025067.

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