原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数（PLT）减少为主要特点，国外报道的成人ITP年发病率为（2～10）/10万1。尽管发病率较低，但在人口基数较大的中国，ITP患者群体仍然十分庞大。在我国，ITP的一线治疗方案主要为糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）等，这些治疗方法虽然短期反应率较高，但具有长期治疗不良反应大且易复发等局限性。此外，二线治疗如促血小板生成药物、利妥昔单抗等，尽管改善了部分患者的疾病状态，但仍有患者难以达到早期缓解，进展为难治性ITP2。此类患者往往对现有治疗反应不佳，常面临严重的出血风险，生活质量严重下降，死亡率增加3，情况不容乐观，亟需新型疗法改善疾病治疗困境。
令人欣喜的是，近年来ITP领域的基础研究飞速发展，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）类药物不断取得新的突破，为这一挑战带来了转机。海曲泊帕是我国自主研发的新一代小分子、口服、非肽类TPO-RA，通过改构升级，在增强亲脂性、提高药效的同时，降低了肝脏毒性4。多项研究表明，海曲泊帕治疗难治性ITP可快速提升PLT计数，且可以持续维持血小板应答5。此外，对其他TPO-RA药物无反应的患者，转换为海曲泊帕治疗后仍有很大机会获得缓解6，为其他TPO-RA耐药或不耐受的ITP患者提供了一种新的治疗选择。由此可见，海曲泊帕不仅拓宽了难治性ITP的治疗路径，也为这部分患者带来了实质性的获益。
困境难行，策寻新径：难治性ITP在疾病重围中期待治疗创新
在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》（以下简称2020版中国指南）1中，TPO-RA是指南推荐的二线治疗的首选药物，临床实践中TPO-RA也被广泛应用于二线治疗。然而，尽管大多数患者通过常规治疗能够获得缓解，但仍存在部分患者即难治性ITP患者，对常规治疗无应答，成为ITP管理的一大挑战。
与大多数ITP患者不同，难治性患者的状况更为严峻。此类患者对各种治疗方法的反应不佳，病情易恶化，因药物使用剂量过大或疗程过长而引起的毒性反应增大，生活质量明显下降，出血和感染性疾病的发病率和死亡率也相对更高。一项来自法国图卢兹大学临床研究中心的观察性研究聚焦于TPO-RA（罗普司亭和艾曲泊帕）治疗失败后的难治性ITP患者，结果显示7，中位随访30.3个月，所有患者均经历了出血事件（包括1例颅内出血），24.1%的患者经历感染，12.8%的患者发生血栓。此外，随访期间门诊就诊与再次住院的频率较高，且累计住院时间长达31天。由此可见，难治性ITP患者面临着沉重的疾病负担，尤其是频繁的出血、感染风险、血栓形成及持续的医疗干预使其身心俱疲。因此，临床迫切需要寻找新的治疗策略，引领难治性ITP患者走出疾病的泥潭。
破局而出，迎接光明：海曲泊帕为难治性ITP患者照亮治疗新路径
海曲泊帕是新一代小分子、非肽类TPO-RA，可与TPO-R的跨膜区相结合，从而激活TPO-R依赖的STAT、PI3K和ERK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成8,9。与此同时，在结构方面，海曲泊帕也在艾曲泊帕的基础上进行了改构升级，达到了增效减毒的效果4。
针对既往接受ITP治疗或脾切除术后反应不佳或复发的成人ITP患者，海曲泊帕的III期临床研究结果显示5，治疗8周后，海曲泊帕组达到治疗反应的患者比例明显高于安慰剂组（海曲泊帕2.5 mg vs. 海曲泊帕5 mg vs. 安慰剂：58.9% vs. 64.3% vs. 5.9%，P＜0.0001）。此外，海曲泊帕组的患者病情缓解比例更高、治疗反应维持的时间更长、在24周内有可持续的血小板应答，同时降低了出血事件和抢救治疗的需求，而其不良事件的发生率与安慰剂相似，安全性可控，患者总体耐受性好。这一结果确证了海曲泊帕在难治性ITP治疗上的临床价值。
除此之外，在第28届欧洲血液协会年会（EHA）上公布的海曲泊帕治疗ITP的真实世界研究结果也进一步验证了其疗效10，所有入组患者均有糖皮质激素治疗史。治疗1个月时，34.5%的患者达到完全反应，总有效率高达79.3%。在这些对治疗有应答的患者中，86.9%的患者的疗效得以维持，其中34.5%的患者持续用药超过6个月，平均持续应答时间为65天。对于重型ITP患者，海曲泊帕同样显示出良好的疗效，43.8%的患者达完全反应，总有效率为75%。
综合上述研究，海曲泊帕在治疗ITP，特别是难治性ITP方面，展现了高效的提升PLT计数能力，降低了患者的出血风险，并为患者带来持续获益。目前，海曲泊帕已在中国获批用于治疗既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成年患者，以提高PLT计数并减少或防止出血8。
疗效确切，脱颖而出：海曲泊帕为其他TPO-RA耐药患者重启胜利篇章
值得注意的是，对于那些对其他TPO-RA药物无效的患者，海曲泊帕也表现出了确切的疗效。目前临床上常见的TPO-RA主要是肽类和非肽类两种，两者的结合位点有所不同。肽类TPO-RA主要与TPO受体的胞外段结合，竞争内源性TPO受体结合位点；而非肽类TPO-RA通常与TPO受体的跨膜结构域相互作用，且不与内源性TPO分子竞争结合位点，与内源性TPO具有累加效应11。基于此，医学界积极探索TPO-RA间的转换策略，且取得了可喜的结果。2020版中国指南也推荐对于一种促血小板生成药物无效或不耐受患者，更换其他促血小板生成药物或采用序贯疗法可能使患者获益1。
海曲泊帕作为非肽类TPO-RA的代表药物之一，通过对结构进行修饰来提高效力、降低毒性12。临床前试验数据证明，海曲泊帕能刺激TPO受体阳性的32D-MPL细胞的增殖，抑制其凋亡，且刺激增殖的效果强于艾曲泊帕13。临床III期研究的后续分析也有力地支持了海曲泊帕在转换治疗中的价值14。数据显示，患者在转用海曲泊帕治疗前，中位基线PLT计数为69×109/L，1/3的患者在经艾曲泊帕治疗后未达到持续缓解。然而，转用海曲泊帕后，大部分患者（88.9%）达血小板应答（PLT≥50×109/L），并且在既往PLT＜30×109/L的患者中，66.7%的患者达到缓解；在既往30×109/L＜PLT＜50×109/L的患者中，88.9%的患者达到缓解。此外，患者中位最大持续缓解持续时间为78天，中位总缓解持续时间为104天。
值得注意的是，一项针对复发/难治性（R/R）ITP的真实世界研究也进一步验证了从其他TPO-RA转用海曲泊帕治疗的有效性6。该研究纳入治疗线数多、病程长且PLT计数低，治疗难度较大的慢性ITP病例。在从艾曲泊帕转换至海曲泊帕的8例患者中，高达88%的患者获得了临床缓解。转换前患者的中位PLT计数为25×109/L，转换后第4、8、12周中位PLT计数分别为208×109/L、171×109/L、196×109/L（图1）。这充分说明，即便对艾曲泊帕治疗无反应的患者，仍然能通过海曲泊帕治疗达到临床获益，这彰显了海曲泊帕在TPO-RA转换治疗策略中的重要地位。
总结
难治性ITP的治疗与管理至今仍是临床实践中的一个复杂难题，优化该领域的临床策略因而成为研究的前沿焦点。海曲泊帕作为我国自主研发的创新成果，是一种新型口服、小分子、非肽类TPO-RA，其疗效及安全性已通过广泛的循证医学研究得到验证，尤其在难治性ITP治疗方面展示出巨大潜力。该药针对难治性ITP患者，能够迅速提升PLT计数，有效降低出血风险，为患者带来持续获益。尤为值得一提的是，即使既往对其他TPO-RA类药物反应不佳的患者，转换至海曲泊帕治疗后，仍可获得缓解。鉴于海曲泊帕确切的疗效与可靠的安全性，相信在未来的临床实践中，该药将为更多饱受难治性ITP困扰的患者开启新的希望之门，带来更为深远的临床获益与生命质量的提升。
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