原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板（PLT）计数减少为主要特点，发病机制复杂，涉及多种免疫相关机制1。目前ITP的一线治疗仍以糖皮质激素为主，对激素不耐受者可选择静脉注射免疫球蛋白（IVIg）。然而，长期应用糖皮质激素可引发高血压、高血糖、急性胃黏膜病变等不良反应，严重者可出现骨质疏松、股骨头坏死，严重影响生活质量1，且激素减量或停用后多数患者会复发，需进入二线治疗2。目前临床中常用的二线治疗包括促血小板生成药物、利妥昔单抗、脾切除术等。其中，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）药物在临床实践中被广泛应用，为一线治疗后复发或难治患者提供了新的治疗选项。
本期特邀中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）孙婷医师和内蒙古医科大学附属医院张彦芬教授分享了两例海曲泊帕成功治疗既往激素治疗失败的ITP患者的病例——一例激素复发患者的PLT计数回升，另一例激素依赖患者不仅PLT计数恢复，还保障了乳腺癌术后放化疗的顺利进行。并邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授进行了精彩点评，医脉通特别整理，期待为激素复发或依赖ITP患者的临床治疗与管理提供有效参考。
病例1资料
基本信息
一般资料：患者，女，29岁。
主诉：月经量增多半年，皮肤黏膜出血点1月余。
现病史：患者半年前无明显诱因出现月经量增多，未予重视。入院一月前，患者洗澡后出现皮肤出血点，偶有皮肤瘀斑，最近1次月经量明显增多，无鼻衄、牙龈出血，无血尿、黑便，无发热、无乏力等表现。2021年11月19日，血常规示：“PLT 10×109/L”，为求进一步诊治，患者来我院就诊。
体格检查：发育正常，轻度贫血貌，周身皮肤散在出血点，无皮疹、黄染，浅表淋巴结未触及肿大，肝脾肋下未触及。
辅助检查
血常规：WBC 6.12×109/L，Hb 111g/L，PLT 2×109/L，RET% 1.83%。
尿、便常规：尿隐血+－。
骨髓形态（髂骨）：三系增生，全片巨核细胞101个，产板不良骨髓象。
骨髓组化（CD41）：全片巨核249个，其中正常巨核247个，双核巨1个，多核巨1个。
骨髓病理：增生较活跃（约70%），粒红巨三系细胞增生，巨核细胞不少，分叶核为主，MF-0级。
免疫表型：未见明显急性白血病和高危MDS相关表型异常证据。
临床诊断
ITP（原发免疫性血小板减少症）
初期治疗经过
2021年11月19日-2022年1月14日 激素治疗后达初步反应
明确诊断后，予以患者甲泼尼龙40mg、丙种球蛋白25g联合治疗，患者PLT计数迅速上升至102×109/L，随后持续维持在30×109/L以上，达初步反应。
2022年1月21日-2月18日 减停激素，病情复发
甲泼尼龙治疗起效后，患者减停激素，PLT计数持续下降，四周后低至9×109/L。
二线治疗经过
2022年2月18日-4月22日 糖皮质激素联合海曲泊帕治疗，快速升板
2022年2月18日起，启动海曲泊帕5mg qd＋甲泼尼龙40mg进行治疗。一周后，患者PLT计数迅速攀升，治疗取得初步成效。后续调整治疗方案为海曲泊帕2.5mg qd＋甲泼尼龙20mg。一周后，患者PLT水平较前大幅下降。随即将海曲泊帕加量至5mg qd，甲泼尼龙继续减量，患者PLT计数稳步回升。之后为巩固疗效，予以海曲泊帕5mg qod单药维持治疗，PLT计数逐渐升高，于3月25日达到峰值267×109/L，并在后续时间里维持在正常水平（如图1）。
病例2资料
基本信息
一般资料：患者，女，44岁。
主诉：皮肤黏膜出血10余天。
现病史：患者10天前无明显诱因出现全身散在出血，下肢尤为严重，伴口腔血泡，鼻腔渗血，自行填塞止血，未行诊治。2天前全身皮肤出血症状加重，新增双下肢瘀斑，阴道出血，量较既往月经血量明显增多，遂就诊于我院门诊，查血常规示：WBC 4.83×109/L，Hb 146g/L，PLT 3×109/L，凝血四项未见明显异常。为行进一步诊治，于2023年4月12日入住我科。
体格检查：神情语利，步入病房，全身皮肤散在紫癜、瘀斑，左侧口腔颊黏膜可见约1×1cm张力性血泡，余（－）。
辅助检查
血常规：WBC 6.64×109/L，NEUT% 91.5%，Hb 145g/L，PLT 3×109/L。
血生化：CRP 6.84mg/L。
尿常规、便常规+潜血：未见异常。
外周血涂片：血小板减少。
骨髓形态：骨髓增生活跃，巨核细胞全片见1082个。
腹部超声：脂肪肝，胆道、胰、脾未见异常。
妇科超声：子宫肌瘤（前壁肌壁间与宫底交界处27.3×19mm低回声结节，界清），双附件区未见异常。
临床诊断
1.ITP（原发免疫性血小板减少症）（出血风险评估：3分）
2.子宫肌瘤
3.脂肪肝
ITP治疗经过
2023年4月12日-4月16日 激素联合IVIg紧急治疗，血小板上升
入院后，予以患者血小板输注（1个治疗量）、止血、左氧氟沙星等对症治疗，泼尼松80mg qd+质子泵抑制剂（PPI）联合rhTPO 300U/kg紧急升板治疗。治疗4天后，患者的PLT计数升高至92×109/L，出院。
2023年4月17日-5月26日 维持期，动态调整剂量
出院后，患者在门诊规律减量泼尼松，rhTPO剂量按方案调整，持续42天，于5月25日停止rhTPO治疗，5月26日，泼尼松剂量调整为10mg。期间患者的PLT计数持续维持在正常范围内。
2023年5月30日-6月6日 激素继续减量，PLT下降
5月30日，泼尼松减量至5mg。一周后复查，患者的PLT计数降至25×109/L。
2023年6月6日起 引入海曲泊帕，PLT恢复正常
泼尼松减量后患者的PLT计数骤降，遂启用海曲泊帕2.5mg联合泼尼松15mg进行治疗，患者的PLT计数逐渐升高至179×109/L。随后泼尼松逐渐减停，继续口服海曲泊帕2.5mg。随访期间患者PLT计数的最低值为55×109/L，但通过坚持口服海曲泊帕，逐渐恢复至正常范围（见表1）。
表1 患者治疗经过
放化疗期间治疗经过
2023年11月29日-12月4日 确诊乳腺癌
患者发现右乳肿物，乳腺超声提示右乳实性结节伴微钙化-Ca，行穿刺活检。穿刺结果显示，（右乳）部分为导管内癌及导管内乳头状癌伴原位癌，部分为浸润性癌。
2023年12月11日 手术治疗
行右乳保乳术+右腋窝前哨淋巴结活组织检查术，术后病理淋巴结未见癌转移。复查显示患者的PLT为127×109/L。
2023年12月27日-2024年2月27日 化疗，PLT维持在正常范围
复查血常规显示PLT计数持续维持在100×109/L以上，患者规律完成4个疗程“TC”方案化疗，即白蛋白紫杉醇460mg+环磷酰胺1100mg。
2024年3月 放疗，持续服用海曲泊帕
患者开始门诊放疗（15次，W1-5，共计3周）和内分泌治疗，期间继续口服海曲泊帕治疗。
张磊 教授
ITP的临床表现多样，对患者生活质量的负面影响较大1。目前ITP的初始治疗策略仍以糖皮质激素为主，但其治疗后复发率较高，仅20~40%的患者在停用激素后可维持缓解9。这意味着仍有相当数量的患者将进入二线治疗，这不仅延长了治疗周期，加重了患者的生活负担，同时也提升了临床管理的复杂性和难度。此外，长期应用糖皮质激素可引发多种不良反应，限制了其长期或重复作为一线治疗的可行性。
TPO-RA药物是目前临床实践中常用的二线治疗药物，起效时间短，有效率达70%~90%，其中50%~60%的患者可通过延长治疗时间达到长期缓解，且耐受性良好，在《2020版中国指南》中被推荐为二线治疗的首选1,10。基于此，未来应强化对患者病情的评估，及时识别对一线治疗响应不佳或复发的ITP患者，尽早转入TPO-RA的二线治疗，甚至考虑将TPO-RA治疗提前至一线，与激素联合使用，以期达到更安全、更持久的缓解效果。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代TPO-RA，现已获批用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性ITP成年患者的治疗。一项聚焦海曲泊帕治疗有糖皮质激素治疗史的ITP患者的真实世界研究结果显示11，治疗1个月时，总有效率高达79.3%。在这些对治疗有应答的患者中，86.9%的患者的疗效得以维持，其中34.5%的患者持续用药超过6个月，平均持续应答时间为65天。这一发现证实了海曲泊帕即使在激素耐药或不耐受的患者中，也能提供持续的治疗获益，凸显了其在二线治疗中的优势。
此外，海曲泊帕在CTIT等其他血小板减少症领域也同样展现出广阔的应用前景。多项研究证实12,13，海曲泊帕能加速PLT计数恢复至安全水平，可缓解抗肿瘤治疗对PLT水平的影响，避免因PLT减少导致的化疗中断或调整，同时，安全性和耐受性良好，进一步证明了其在保障抗肿瘤治疗顺利进行、改善患者预后方面的价值。
综上所述，海曲泊帕在ITP、CTIT等血小板减少症的防治中展现出了巨大的潜力。凭借其独特的机制，海曲泊帕可有效提升PLT水平，降低出血风险，同时保持良好的安全性和耐受性，提升了患者的生活质量，其便捷的给药方式亦有利于患者长期居家管理。期望通过分享上述激素复发和激素依赖患者的成功治疗案例，能为海曲泊帕的临床应用提供更多实证，积累更多成功的病例，最终惠及广大血小板减少症患者群体。
医学博士，主任医师，博士生导师
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）党委副书记、纪委书记
科技部领军人才（万人计划）
国家卫建委突出贡献中青年专家
“协和学者”特聘教授、 “津门医学英才”
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任
血液与健康全国重点实验室副主任
中国医学科学院基因治疗重点实验室主任
天津市血液与再生医学理事长
Global Medical Genetics 主编、中华血液学杂志编委
从事出凝血疾病和血小板疾病的诊断与治疗
在New England Journal of Medicine， Lancet Haematology，Cell Stem Cell、Blood以及Leukemia等国内外知名专业期刊发表SCI论文百余篇，获得国家发明专利1项。 获国家级奖1项，获省部级奖4项
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）血栓止血诊疗中心主治医师
北京协和医学院博士
主持国家自然科学基金青年项目
参与国家自然科学基金面上项目及天津市重点项目等多项科研项目
作为第一作者或共同第一作者在 NEJM、Cell Stem Cell、STTT、AJH、Haematologica、Blood Cancer Journal、BJH等国内外期刊发表多篇论文
内蒙古医科大学附属医院血液科副主任医师
内蒙古免疫学会委员
内蒙古免疫学血液免疫分会常务委员兼秘书
内蒙古抗癌协会淋巴瘤分会委员
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