晚期转移性结直肠癌（mCRC）群体的长生存始终是临床医生关注的重点。随着治疗药物的丰富和全程管理等新理念的推广，晚期mCRC患者的生存期不断提高。当前，抗血管生成药物作为mCRC治疗基础且重要的药物，贯穿mCRC治疗的始终。在一、二线贝伐珠单抗治疗耐药后，后线持续抗血管生成策略为mCRC患者带来了良好生存获益。
瑞戈非尼作为首个获批用于mCRC后线治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为 mCRC 后线治疗的重要选择。此外，瑞戈非尼多靶点可增敏免疫和化疗作用机制亦是备受关注，其与免疫和/或化疗联合的创新策略已是崭露头角，为mCRC患者带来长生存希望。
浙江省肿瘤医院接诊的一例直肠癌患者，根治术后3周发现肺转移病灶，一线化疗进展迅速、二线贝伐珠单抗联合治疗效果仍不佳。面对贝伐珠单抗经治的晚期mCRC患者，三线瑞戈非尼单药、四线瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗接近5年，患者目前生活质量良好，仍在持续获益中。基于此，【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院孙权权医生为病例作者，安徽省肿瘤医院何义富教授对病例进行精彩的点评，深入剖析瑞戈非尼在晚期结直肠癌患者中的治疗价值。
病例作者
腹部放疗科副主任医师博士
浙江省细胞生物学会青年委员
广东省高层次人才评审专家
第一作者（含共一）发表SCI论文10篇，主持国家级课题1项，参与多项国家级及省级课题
病例展示
1. 患者基本信息
性别：男性。
年龄：62岁。
主诉：直肠癌术后3周。
病史：2018年5月4日患者因“大便性状改变6月”就诊。完善直肠指检、直肠MRI以及肠镜活检，初步诊断为直肠癌。2018年5月8日全麻下行“腹腔镜下直肠癌根治术”。术后病理：1.溃疡型（大小约3.5*3.5*1cm）分化性腺癌，侵至外膜纤维脂肪组织，未见明显脉管及神经累犯；2.溃疡型（大小约2*2*0.8cm）中-低分化腺癌，侵至外膜纤维脂肪组织，未见明显脉管及神经累犯；3.隆起型（大小约2*2*1cm）中-低分化腺癌，侵至深、浅肌层交界处，未见明显脉管及神经累犯。4.结合冰冻，近侧切缘局灶黏膜轻度异性增生；远侧切缘阴性；5.自检肠周淋巴结14枚未见癌转移；免疫标记：CK（+），CDX-2（+），p53（个别+），CD34（内皮+），Ki-67（富于区约70%+），C-erbB-2（0），S-100（神经+），Des（肌+），CD31（内皮+），EMA（局灶+）。基因检测报告：KRAS E2基因突变，NRAS未见突变，pMMR。术后分期：pT3N0Mx。
既往史、个人史：无特殊。
影像学检查：
胸部CT：右下肺双发实性结节灶，请对比术前检查片，是否新发。
穿刺病理：
（右下）肺中分化腺癌（结合病史及形态考虑直肠癌转移）。
2. 治疗经过
一线治疗：进展迅速，无进展生存（PFS）仅为2个月
2018年6月13日至2018年7月25日：3周XELOX方案化疗。
疗效评估：3周期化疗后进展。
二线治疗：标准二线方案联合局部治疗，效果仍不尽人意
2018年8月15日至2019年1月3日：11次FOLFIRI+贝伐珠单抗方案化疗。
疗效评估：疾病稳定（SD）。
局部放疗：2019年2月25日至2019年3月11日，对患者右肺两枚转移瘤进行姑息性SBRT放疗，剂量：95%PTV 5000cGy/10F。
疗效评估：部分缓解（PR）。
图2018年12月4日（8次化疗后，左列）对比2019年5月10日（放疗后2月，中列）对比2019年7月10日（放疗后4月，右列）
疗效评估：疾病进展。
三线治疗：瑞戈非尼单药疗效亮眼惊艳，PFS近4年
瑞戈非尼单药治疗：2019年10月16日开始口服瑞戈非尼，第1周120mg、第2周120mg、第3周160mg，之后停用1周。后续继续应用120-160mg QD d1-21/Q4W剂量方案。
瑞戈非尼用药4个月、18个月、20个月、22个月、33个月、41个月时复查胸腹CT，影像学评估结果均为SD，疾病控制良好。2023年7月20日复查，双肺转移瘤部分较前增大，提示疾病出现进展。瑞戈非尼三线单药应用期间PFS接近4年。
四线治疗：瑞戈非尼联合免疫逆转前线耐药，持续延长患者生存期PFS已超过1年，仍持续获益中
2023年7月24日至今，予以瑞戈非尼联合免疫治疗，具体为：瑞戈非尼80mg口服d1-14+国产PD-1单抗200mg d1，后续瑞戈非尼增量至120mg。
疗效评估：SD。
不良反应：1级。
肿瘤指标：基本正常。
期间患者因“肺部感染”在当地医院抗感染治疗后好转。
3. 治疗小结
该患者为老年男性，直肠癌根治术后3周发现肺转移病灶，一线治疗PFS仅2个月，二线标准治疗联合放疗疗效仍不不尽人意。对于二线贝伐珠单抗联合治疗耐药的患者，后线治疗将面临更大挑战。三线治疗采用瑞戈非尼单药，效果显著，PFS接近4年。四线治疗序贯瑞戈非尼联合PD-1单抗，目前PFS已超过1年，治疗仍在持续进行中，生存获益有望实现进一步的突破。
专家点评
腹部放疗科副主任医师博士
安徽省立医院集团消化道肿瘤诊疗亚专科主任
安徽省肿瘤医院内一科负责人
安徽省卫生系统青年领军人才（第五周期学术和技术带头人）
中华医学会肿瘤学会青年委员会委员
CSCO 食管癌/肝癌/胆道肿瘤/临床研究专家委员会委员
CSCO 胃癌专家委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会第九届委员会结直肠癌肿瘤学组委员
中国抗癌协会支持治疗专业委员会内科学组副组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会/国际交流分会委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员/胃癌专业委员会副主任委员
安徽省临床肿瘤学会胃肠肿瘤专家委员会主任委员
安徽省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员（候任主任委员）
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会康复与姑息治疗委员会副主任委员（青年委员会主委）
瑞戈非尼PFS累计近5年，长生存才是硬道理
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一。近年来，我国结直肠癌发病率和死亡率均保持上升趋势。全国癌症统计数据显示，2020年我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2和第5位，其中新发病例55.5万例，死亡病例28.6万例。中国已成为全球结直肠癌每年新发病例数和死亡病例数最多的国家，结直肠癌严重影响和威胁我国居民身体健康1。随着医学诊疗技术的不断进步，mCRC的治疗手段日益丰富，化疗、靶向治疗、免疫治疗百花齐放，如何选择？如何组合？
瑞戈非尼作为一款多靶点TKI药物，已成为mCRC三线治疗的基石药物，全面纳入国内外结直肠癌领域的主要指南2-4。本例老年直肠癌肺转移患者，一线、二线治疗进展迅速，远远无法满足患者对疾病控制的预期。三线及四线期间应用瑞戈非尼联合治疗，累计PFS接近5年，且这一数据还在不断提高。对于晚期结直肠癌患者治疗而言，长生存才是硬道理。以瑞戈非尼为基石的三线及后线方案正在创造一个又一个长生存奇迹，以披坚执锐的决心，点燃患者生生不息的抗癌之路。
瑞戈非尼联合免疫锋芒已现，未来可期
值得关注的是，本例患者在三线瑞戈非尼单药治疗进展后，采用了瑞戈非尼联合免疫治疗，四线治疗PFS已超过1年，生存获益仍在持续增长。瑞戈非尼联合免疫治疗的背后是药物组合探索的成功典范。第一，瑞戈非尼对VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多个靶点都具有阻断作用。VEGFR受体阻断可抑制肿瘤血管生成，最大程度保证肿瘤血管正常化，使药物进入肿瘤局部的顺应性增加，延缓耐药发生。第二，瑞戈非尼对肿瘤细胞有直接杀伤作用。可增加抗原递呈细胞的活性，激活细胞毒性T细胞的活化。第三，瑞戈非尼可纠正肿瘤细胞免疫逃逸微环境。通过抑制PD-L1表达、抑制肿瘤释放IL-6/IL-10/VEGFR等炎症因子及免疫抑制因子、以及抑制骨髓来源的抑制细胞进而抑制T-reg细胞分泌来产生效果，此时的微环境有利于增效免疫治疗。
从机制出发，落脚临床实践，瑞戈非尼也交出了满意的答卷。早在2019年，REGONIVO研究就已经展现了瑞戈非尼与免疫的联合疗法用于mCRC后线治疗的巨大潜力，客观缓解率（ORR）为33%，中位PFS为7.9个月，总生存（OS）未达到，1年的OS率高达68%5。随后2021年的REGOTORI研究再次复现了相似的疗效和安全性6。2023年JAMA Oncology发表一项研究数据显示，瑞戈非尼、伊匹木单抗和纳武利尤单抗（RIN方案）治疗MSS型经治mCRC患者也取得了令人鼓舞的疗效，ORR达27.6%，中位OS为20个月7。值得一提的是，对于非肝转移的患者在REGONIVO研究、REGOTORI研究和RIN研究中的ORR分别达到50%、30%和36.4%，从研究数据到临床实践5-7，均显示出一致惊人疗效。这提示，MSS型mCRC非肝转移人群可能更能从靶免联合策略中获益。在今年的ASCO大会中，中国学者一项瑞戈非尼Plus模式三线治疗mCRC的真实世界研究入选8。结果表明，与瑞戈非尼单药组相比，瑞戈非尼Plus组的mPFS显著延长了4.4个月（8.0个月vs 3.6个月，P=0.000）。与此同时，OS也有明显延长（24.4个月vs 19.1个月，P=0.046）。此外研究还发现，虽然同步联合治疗组与序贯联合治疗组的PFS无显著差异，但在序贯治疗中，瑞戈非尼单药治疗的PFS达到3.7个月后引入联合治疗，可观察到PFS额外延长4.7个月。这一结果提示，对于体力状态好、肿瘤负荷大的患者，三线起始时就采用瑞戈非尼联合化疗或免疫或局部治疗；而对于体力状态差、肿瘤负荷小的患者，可在三线起始先行瑞戈非尼单药治疗，当肿瘤SD+时再进行瑞戈非尼联合治疗。
该病例采用瑞戈非尼单药三线治疗获得了约45个月的PFS，非常令人振奋；且在三线进展后，进行瑞戈非尼再挑战，并增加了免疫药物，成功对抗前线治疗进展，为长生存之战再下一城。
瑞戈非尼以强有力的生存获益优势，重塑晚期结直肠癌三线治疗的格局，奠定长生存的坚固基石。从瑞戈非尼单一治疗到联合PLUS策略的演进，瑞戈非尼的潜力还在不断攀升。展望未来，我们满怀期待：随着治疗模式和治疗理念的持续发展，瑞戈非尼可以为更多患者带来生机。
1. 中国结直肠癌诊疗规范（2023年版）
2. NCCN结肠癌临床实践指南（2024 V1）
3. CSCO结直肠癌诊疗指南2024
4. ESMO转移性结直肠癌临床实践指南2023
5. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in patients with Advanced gastric or Colorectal Cancer: an Open-Label, Dose-Escalation, and dose-expansion phase ib trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020;38(18):2053–61.
6. Wang F, He MM, Yao YC, et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis. Cell Rep Med. 2021;2(9):100383.
7. Fakih M, Sandhu J, Lim D, et al. Regorafenib, ipilimumab, and nivolumab for patients with microsatellite stable colorectal cancer and disease progression with prior chemotherapy: a phase 1 nonrandomized clinical trial[J]. JAMA Oncology, 2023, 9(5): 627-634.
8. 2024 ASCO Abstract #e15562
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