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PD-1/CTLA-4双抗强势出击！卡度尼利胃癌一线治疗获批上市

09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月30日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合XELOX（奥沙利铂和卡培他滨）一线治疗不可手术切除的局部晚期复发或转移性胃或胃食管结合部（G/GEJ）腺癌。这一重磅批准标志着中国胃癌治疗进入了一个新时代。

卡度尼利单抗作为全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，其获批为中国晚期胃癌患者带来了新的希望，开启晚期胃癌免疫治疗的2.0时代。本文将深入解析卡度尼利单抗在胃癌治疗领域的最新研究进展，展望胃癌精准免疫治疗的前景。

双特异性抗体，开启胃癌精准免疫治疗新时代

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图1：四聚体双抗AK104同时靶向PD-1和CTLA-4

卡度尼利单抗是一种创新的PD-1/CTLA-4双特异性抗体，能够同时阻断PD-1和CTLA-4两条免疫抑制通路。这种“一箭双雕”的策略不仅提高了治疗效果，还降低了PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂可能带来的毒性风险。PD-1抑制通过解除T细胞的“疲劳状态”，恢复其识别和攻击肿瘤细胞的能力；而CTLA-4抑制则促进T细胞的活化和增殖，增强整体免疫反应。这种双重作用机制使得卡度尼利单抗在不同PD-L1表达水平的患者中展现出显著疗效，特别是在既往PD-1单抗疗效有限的PD-L1低表达人群中表现突出。

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，每年新发病例超过100万。尽管PD-1抑制剂为晚期胃癌患者带来了新的希望，但其疗效仍然有限，尤其是对PD-L1低表达或阴性的患者而言，卡度尼利单抗的出现为这一困境带来了转机，有望成为真正可实现全人群获益的免疫治疗药物。

卡度尼利单抗再创佳绩，胃癌一线治疗全面获益

卡度尼利单抗新适应症获批申请的受理基于COMPASSION-15（AK104-302）研究的积极结果^[1]。这是一项全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的III期临床研究，评估了卡度尼利单抗联合XELOX方案一线治疗晚期G/GEJ腺癌的效果。研究共纳入610例患者，结果令人振奋：

总生存期（OS）：卡度尼利单抗联合化疗组中位OS 15.0个月 vs 单纯化疗组10.8个月（HR 0.62，P<0.001）；
无进展生存期（PFS）：卡度尼利单抗联合组中位PFS 7.0个月 vs 对照组5.3个月（HR 0.53，P<0.001）；
客观缓解率（ORR）：卡度尼利单抗联合组65.2% vs 对照组48.9%。

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图2：COMPASSION-15（AK104-302）研究的OS和PFS随时间变化

更值得注意的是，卡度尼利单抗在不同PD-L1表达水平的患者中均显示出显著疗效：

PD-L1 CPS≥5：卡度尼利单抗组中位OS尚未达到 vs 对照组10.6个月（HR 0.56，P<0.001）
PD-L1 CPS<5：卡度尼利单抗组mOS 14.8个月 vs 对照组11.1个月（HR 0.70，P=0.011）。
研究的中位随访时间为18.69个月（IQR, 14.19-19.91）。

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图3：COMPASSION-15（AK104-302）研究不同PD-L1表达水平的OS数据

研究中PD-L1 CPS<5和CPS<1人群占比分别达49.8%和23%，远高于历史同类研究，更能反映真实世界患者构成。这一结果进一步证实了卡度尼利单抗在PD-L1低表达人群中的独特优势。

在安全性方面，COMPASSION-15研究显示，卡度尼利单抗联合化疗组的不良反应谱与既往PD-1抑制剂相似，未观察到新的安全信号。约65.9%的患者出现了≥3级治疗相关不良事件，这一比例与对照组（53.6%）相当，且大多数不良反应是可控的。

卡度尼利单抗为胃癌患者带来全面治疗策略

除一线治疗外，卡度尼利单抗在胃癌治疗的其他阶段也展现出巨大潜力：

新辅助治疗：正在探索卡度尼利单抗联合化疗在局部晚期胃癌新辅助治疗中的作用，有望提高手术切除率和长期生存。
二线治疗：针对免疫治疗+化疗耐药的晚期胃癌，卡度尼利单抗联合VEGFR-2抗体普络西和化疗的II期研究（AK109-201）显示出令人鼓舞的结果^[2]：
①中位OS：卡度尼利单抗+普络西+化疗 12.9个月 vs 普络西+化疗 8.9个月；
②ORR：卡度尼利单抗+普络西+化疗 48% vs 普络西+化疗 39.3%。

这种多阶段的治疗策略不仅覆盖了胃癌治疗的关键阶段，也为个体化治疗提供了更多选择。卡度尼利单抗的应用有望重塑胃癌的整体治疗格局，为患者提供更全程、个性化的治疗方案。从而显著改善晚期胃癌患者的预后和生活质量。

AACR、ASCO、ESMO、CSCO相继报道推荐

卡度尼利单抗的研究成果在多个国际学术会议上得到广泛关注：

2024年美国癌症研究协会（AACR）年会：COMPASSION-15研究的期中分析结果以口头报告形式重磅发布，引起了学术界的广泛讨论^[1]。
图5：AACR年会展示
2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会：研究者报告了卡度尼利单抗联合普络西和化疗二线治疗免疫治疗+化疗耐药的晚期G/GEJ腺癌的II期研究结果，为克服免疫治疗耐药提供了新的思路[2]。

图6：ASCO年会展示
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会：卡度尼利单抗在胃癌新辅助治疗中的应用研究结果引起了广泛关注，为其在早期胃癌治疗中的应用提供了重要依据^[3,4]。
图7：ESMO年会展示

此外，卡度尼利单抗已被纳入《基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023年版）》^[5]，特别推荐用于PD-L1 CPS<5或阴性人群的治疗。2024年版中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南也将卡度尼利单抗联合化疗作为晚期胃癌一线治疗的重要选择之一[6]。

重新定义PD-L1表达与治疗选择

美国时间9月26日，FDA召开了肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，重新评估PD-1抑制剂在胃癌治疗中的适用人群。会议结果以10票赞同、2票反对、1票弃权的（10:2）高票通过，认为在PD-L1表达低于1的晚期HER2阴性微卫星稳定型胃和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者中，PD-1抑制剂作为一线治疗的风险大于收益。这意味着FDA可能会考虑根据PD-L1表达水平来限制PD-1抑制剂的使用。

然而，卡度尼利单抗作为PD-1/CTLA-4双特异性抗体的研究结果为这一讨论提供了新视角。COMPASSION-15研究显示，卡度尼利单抗在PD-L1低表达人群中仍带来显著生存获益。这归因于其独特的双重作用机制，同时靶向PD-1和CTLA-4，实现更全面的免疫激活。

这种广谱疗效特性使卡度尼利单抗有望成为真正全人群获益的免疫药物，不分PD-L1表达水平。这为临床实践提供了更大灵活性，开启胃癌免疫治疗2.0时代。

参考文献

[1] CT006.Cadonilimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for unresectable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (COMPASSION-15): A randomized, double-blind, phase 3 trial.2024 AACR.
[2] Zhang X, et al. Efficacy and safety of cadonilimab in combination with pulocimab and paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer who failed immunochemotherapy: A multicenter, double-blind, randomized trial. J Clin Oncol. 2024;42(16_suppl):4012. doi:10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.4012
[3] 1455P Chemotherapy combined with cadonilimab (AK104) as neoadjuvant treatment for locally advanced gastric/gastroesophageal junction cancer: A prospective, single-arm, phase II clinical trial. Zhang, P. et al. Annals of Oncology, Volume 35, S903
[4] 1473TiP Neoadjuvant SOX combined with cadonilimab (AK104) for PD-L1 negative upper GC/GEJC patients. Yuan, Z. et al. Annals of Oncology, Volume 35, S910
[5] 中国抗癌协会胃癌专业委员会. 基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023年版）[J]. 中国肿瘤临床, 2024, 51(2): 55-63. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2024.20231335
[6] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024》

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