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察微知著，灵敏辨“癌”丨中肿曾木圣、钟茜、刘万里、曹素梅等与多中心团队研发肿瘤标志物高灵敏度检测新技术

09月29日

来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号

2024年9月25日，中山大学肿瘤防治中心实验研究部曾木圣、钟茜、检验科刘万里及肿瘤预防研究科曹素梅等专家团队，联合河南省肿瘤医院、汕头大学医学院附属肿瘤医院、中山市人民医院的合作团队，在《柳叶刀·数字健康》（The Lancet Digital Health）发表了题为“基于高灵敏度检测平台辅助诊断食管鳞状细胞癌：一项中国多中心病例对照诊断试验”的研究成果（点击文末阅读原文查看）。

该研究聚焦于肿瘤早期诊断和筛查长期存在的技术瓶颈——检测方法敏感性不足这一难题，以食管癌作为研究模型，研发了一种基于金纳米颗粒辅助、单链DNA串联子多重激活CRISPR/Cas12a的新型高灵敏检测平台——SENSORS，证明了其敏感性优于传统的酶联免疫吸附试验和电化学发光免疫分析仪，并在多中心临床队列和人群队列中验证了其诊断效能，该方法有望作为一种无创的辅助诊断和筛查工具，为肿瘤早诊早筛提供重要的技术支持。

中国是全球食管癌发病率和死亡率最高的国家之一。内镜筛查有助于早期发现食管癌、有效降低死亡率，但由于其成本高、依从性差和潜在的并发症，在人群水平上实施可行性较低。血清学肿瘤标志物检测是潜在的替代方案。然而，目前临床上传统的蛋白检测技术敏感性较低，难以检测到癌症早期低丰度的循环肿瘤标志物。因此，迫切需要研发更高灵敏度的检测方法以辅助肿瘤早期诊断和筛查。

研发高灵敏传感平台提升检测性能

研究者联合金纳米颗粒标记技术、基于引物交换反应的单链DNA串联子合成技术和CRISPR/Cas12a系统，建立了一种集收集模块、信号转换模块、信号放大模块、信号报告模块和结果分析模块为一体的新型、高灵敏度检测平台，命名为SENSORS。通过与传统的酶联免疫吸附试验（ELISA）和电化学发光免疫分析仪（ECLIA）方法进行同步对比，研究者发现SENSORS平台具有更高的检测敏感性和更宽的线性检测范围。在检测临床广泛使用的肿瘤标志物——鳞状细胞癌抗原（SCCA）时，相比于传统ELISA（AUC：0.63）和ECLIA（AUC：0.61），SENSORS平台的诊断性能显著提升（AUC：0.87）。

SENSORS检测平台原理示意图及其与ELISA和ECLIA的性能对比

临床多中心大样本验证平台诊断性能

研究者进一步收集了来自中山大学肿瘤防治中心、河南省肿瘤医院、汕头大学医学院附属肿瘤医院三个中心超过2000例的临床队列样本，以及来自潮汕地区的人群筛查队列和四会市、中山市的前瞻性队列共176例巢式病例对照研究样本，利用SENSORS平台检测了研究团队前期鉴定的食管癌相关肿瘤标志物SCCA和MMP13的血清学水平，发现该平台在内部验证集和两个独立的外部验证集的诊断曲线下面积（AUC）达0.86-0.97，灵敏度达84.8%-95.2%，对于前瞻性人群队列样本的诊断AUC达0.79-0.83。

SENSORS检测平台在多中心样本中的诊断效能

机器学习算法助力精准风险预测

在此基础上，研究者联合患者基线资料、流行病学危险因素和多种肿瘤标志物水平构建了六种机器学习模型，进一步筛选发现随机森林算法展现出最高的预测效能。通过特征选择过程，研究者最终构建了由年龄、SCCA、MMP13、CEA和NSE五个特征组成的简化随机森林预测模型，在多中心验证队列中验证了该模型的AUC达0.89-0.99，灵敏度达88.6%-98.4%，显示出较高的诊断能力。

机器学习算法提高平台诊断效能

综上所述，研究者聚焦于肿瘤早期检测方法敏感性不足这一技术难题，研发了一种新型高灵敏检测平台，在多中心队列中验证了其诊断效能，并联合机器学习算法构建了风险预测模型以便于临床转化。该平台有望作为一种微创的辅助诊断和筛查工具，为将来临床肿瘤早诊早筛提供高效的技术支持。

中山大学肿瘤防治中心曾木圣教授、刘万里教授、钟茜教授、曹素梅教授为本文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心王域博士、邢珊副主任技师、汕头大学医学院附属肿瘤医院许镒洧教授、河南省肿瘤医院许青霞教授、中山市人民医院季明芳教授、汕头大学医学院附属肿瘤医院彭裕辉教授为本文的共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目支持。

通讯作者：曾木圣

博士生导师

中山大学肿瘤防治中心副主任、副院长，国家高层次人才，博士生导师，杰出青年科学基金获得者，“国际EB病毒研究协会”现任主席，入选“南粤百杰”和第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家等。长期专注于EB病毒致癌机制与靶向干预研究，主持国家重点研发计划2项及多项国自然重点项目。现任中国抗癌协会理事及肿瘤微环境专业委员会主委，当选2024 Gordon Research Conference鼻咽癌会议主席。以通讯或共同通讯作者在Nat Microbiol, Cell Host & Microbe, Cell Res, Cancer Cell, Lancet DH, PNAS, J Clin Invest等国际主流期刊发表论文60多篇，H指数70（Google）。以第一完成人分别获国家自然科学二等奖（2023），教育部科技奖自然科学（2022）、广东省自然科学奖（2018和2023）和中国抗癌协会科技奖一等奖。

通讯作者：刘万里

主任检验技师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心检验科主任，主任检验技师，博士生导师，现任中国抗癌学会临床检验与伴随诊断专委会主委，广东抗癌学会分子诊断学会主委，主要研究方向：肿瘤早期筛查、鼻咽癌筛查、肿瘤特异细胞外囊泡检测新技术。以通讯或共同通讯作者在Gut, Nature Communication, Lancet DH, Clinical Chemistry, Biosensors and Bioelectronics等国际期刊发表多篇论文。

通讯作者：钟茜

教授，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心教授，博士生导师，广东省“特支计划”科技创新青年拔尖人才，现任中国研究型医院学会病毒肿瘤学专委会常委及青年委员会副主委，广东省抗癌学会肿瘤转移专业委员会常委及青年委员会主任委员。作为科研基金负责人分别承担了慢病2030项目课题负责人、科技部“863青年科学家”项目，多项国自然项目等，研究成果分别发表于Cell Host & Microbe, Cell res, Nat Commun, Adv Sci, EBioMedicine, Genome Med, JITC, CCR等杂志上。目前重点着眼于肿瘤发病机制，寻找诊疗新方法和干预新策略。

通讯作者：曹素梅

肿瘤预防研究科主任，研究员，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心肿瘤预防研究科主任，研究员，博士生导师，兼任广东省癌症中心办公室主任。中国癌症促进会癌症筛查与预防专委会副主任委员、广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专业委员会主任委员、广东省抗癌协会肿瘤流行病学专业委员会副主任委员、中国抗癌协会肿瘤流行病学专业委员会常委。长期从事鼻咽癌筛查与早诊指标研究、癌症筛查效果评价和肿瘤病因危险因素研究。发表SCI论文70余篇，包括JCO，Ann of Oncol, Clinical Chemistry等。授权国家级专利5项。获得国家自然科学基金4项，美国国立癌症研究中心（NCI）国际合作项目2项，国家重点研发项目课题2项。以骨干身份获得国家科技进步二等奖一项。

第一作者：王域

博士研究生

中山大学肿瘤防治中心实验研究部博士研究生，主要研究方向为肿瘤标志物检测新技术、肿瘤早期诊断。以第一作者/共同第一作者在The Lancet Digital Health, J Immunother Cancer, Advanced Therapeutics, Cancer Control等医学学术期刊上发表论文，相关成果获CCHIO、CCO等学术会议青年优秀论文奖项并入选壁报汇报。

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责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid

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