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破茧成蝶向森而生丨王彩莲教授：2024 WCLC&ESMO国际会后会盘点，EGFR突变晚期NSCLC一线治疗新进展

09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

不久前，2024年世界肺癌大会(WCLC)与欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年后相继落下帷幕，全球研究者分享了多项肺癌领域的最新临床进展。目前，对于EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的初治患者，常见治疗模式仍为EGFR-TKI单药治疗；两次大会中，多项关于EGFR突变晚期NSCLC的研究报告了最新结果，为临床实践带来了新的参考。本期大师公开课特邀东南大学附属中大医院王彩莲教授盘点相关研究数据，回顾EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新进展。

针对EGFR突变NSCLC的新药和创新治疗模式不断涌现，尽管三代EGFR-TKI已经在临床实践上广泛应用，仍需要进一步优化以不断改善患者预后，其中，联合治疗是重要方向。MARIPOSA研究是一项国际、多中心、随机对照的Ⅲ期研究，前期结果提示，埃万妥单抗（Amivantamab）+兰泽替尼（Lazertinib）可降低疾病进展及死亡风险30%，延长中位PFS至23.7个月，亚洲人群数值上更有优势，在高危亚组中，埃万妥单抗+兰泽替尼也同样呈现显著获益^[1,2]。今年WCLC&ESMO大会报道了该研究的进一步长期随访数据及耐药机制结果^[3]，对比奥希替尼组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组有超过两倍的患者实现了3年颅内无进展生存，3年颅内疾病控制率为51%（奥希替尼组为0%），埃万妥单抗+兰泽替尼组可显著延长PFS2，降低二次疾病进展及死亡风险27%^[3]。中位随访31.1个月，埃万妥单抗+兰泽替尼对比奥希替尼观察到更显著的OS获益，中位OS NE vs. 37.3个月，降低患者死亡风险23%，两组OS曲线早期即分开，联合治疗组3年OS率提高8%，支持埃万妥单抗+兰泽替尼作为一线治疗新标准^[3,4] 。基于优异的数据表现，埃万妥单抗+兰泽替尼已于今年8月被FDA批准用于EGFR外显子19缺失或外显子21 L858突变的晚期NSCLC患者的一线治疗^[5]，并被《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024 V9）》针对此类患者推荐的一线治疗方案^[6]。

针对患者安全性管理手段，亦有多项研究公布结果。SKIPPirr研究评估了不同预防性给药方案对静脉输注埃万妥单抗相关反应(IRR)发生率的影响^[7]，结果提示在标准预防性处理基础上，在给药前两天每日两次口服地塞米松8mg，给药当日服用一次，可降低近3倍IRR发生率 (67.4%→22.5%)。COCOON研究旨在探索皮肤管理加强方案对患者接受埃万妥单抗＋兰泽替尼一线治疗时皮肤相关AEs发生率影响，研究结果未来值得关注^[8]。2024年ASCO大会报告的PALOMA-2研究显示^[9]，在接受预防性抗凝治疗的患者中，埃万妥单抗+兰泽替尼的VTE发生率仅为11%。本次WCLC大会进一步公布了PALOMA-3研究中皮下给药埃万妥单抗的相关数据，提示皮下注射埃万妥单抗可显著提高患者用药便利性，安全性更佳^[10,11]。可以看到，预防性给药策略和剂型改进的探索旨在让患者活得更久的同时活得更好。

今年ESMO大会公布了埃万妥单抗+兰泽替尼的耐药机制^[12]，与奥希替尼组相比，埃万妥单抗+兰泽替尼组可降低获得性MET扩增的发生率约3倍，降低EGFR继发性耐药突变的发生率约8倍，降低TP53/RB1缺失 (与小细胞转化相关) 的发生率。埃万妥单抗+兰泽替尼可降低获得性耐药的异质性和复杂性。而在今年WCLC会议呈现的FLAURA2研究中发现^[13]，奥希替尼+化疗组和奥希替尼组两者耐药机制相似，并没有因为引入化疗而对耐药机制产生明显影响。

对于其它联合方案，FLOWERS (CTONG 2008) 研究发现奥希替尼+赛沃替尼一线治疗EGFR突变合并MET异常的晚期NSCLC，对比奥希替尼单药，可以显著提高ORR(90.5% vs 60.0%)，PFS有获益趋势，奥希替尼+赛沃替尼组≥3级TRAE发生率为57.1%，不良反应谱与既往报道一致^[14]。FOCUS-I研究发现伏美替尼+埃克替尼在L858R突变和CNS转移患者中的疗效具有潜力，中位PFS分别为 22.5个月和25.6个月^[15]。总之，在EGFR经典突变的一线治疗中，埃万妥单抗联合兰泽替尼基于独特的作用机制，展现持久颅内疾病控制，表现明显的OS获益趋势，进一步支持其作为一线治疗新标准；预防性给药策略和剂型的改进有效提升治疗的安全性和便利性；同时，埃万妥单抗联合兰泽替尼可降低获得性耐药的异质性和复杂性。其它新的联合治疗策略(FLOWERS，FOCUS-I)展现初步疗效，研究结果值得期待。

对于EGFR非经典突变，目前针对EGFR ex20ins靶点的药物研发如火如荼，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）成为该领域首个获批的一线靶向疗法^[5]。今年WCLC大会上PAPILLON研究数据表明^[16]，ACP方案较化疗在所有伴高危因素的患者中均体现了疗效优势：基线ctDNA阳性(HR，0.38，P＜0.0001)，治疗6周后ctDNA阳性 (HR，0.55，p=0.098)，TP53共突变(HR，0.29，p＜0.001)。同时观察到，无论不同Ex20ins突变类型发生区域，ACP方案分别降低疾病进展及死亡风险60%（近环区），81%（远环区）和45%（螺旋区）。FURTHER研究^[17]，评估了伏美替尼一线治疗EGFR PACC突变NSCLC的疗效和安全性，伏美替尼240mg组，cORR为63.6%；对于CNS病灶可评估疗效患者，cCNS ORR为46.2%；PFS、OS数据尚未成熟。CHRYSALIS-2研究则显示^[18]，埃万妥单抗+兰泽替尼一线治疗EGFR非经典突变晚期NSCLC，ORR 57%，PFS 19.5个月。

综合看来，在本次WCLC/ESMO大会中，我们看到更多在EGFR突变晚期NSCLC领域中不同机制、剂型的药物（组合）给患者带来了更丰富的治疗选择。相信随着对于研究的深入和结果的公布，未来NSCLC患者将获得更多的临床获益。

王彩莲

教授、主任医师、博士生导师

德国UIm(乌尔姆)大学医学博士、东南大学医学博士
东南大学附属中大医院首席专家
东南大学医学院肿瘤学教研室主任
民建中央卫生健康医药专委会副主任
民建江苏省医药卫生专委会主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤学专业委员会常务委员
中国老年医学学会肿瘤学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会委员
江苏省老年医学学会肿瘤分会副主任委员

参考文献

[1] Byoung C Cho, et al. N Engl J Med. 2024 Jun 26.
[2] Shun Lu, et al. 2023 ESMO Asia LBA10.
[3] S. Gadgeel, et al. 2024 WCLC OA02.03
[4] Byoung Chul Cho, et al. 2023 ESMO LBA14
[5] FDA approves lazertinib with amivantamab-vmjw for non-small lung cancer
[6] NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024 V9）
[7] G. Lopes, et al. 2024 WCLC MA12.08.
[8] B.C. Cho, et al. 2024 WCLC P3.12D. 04.
[9] Sun Min Lim et al..2024 ASCO LBA 8612.
[10] Natasha BL et,al. 2024 ASCO LBA8505.
[11] M. Alexander, et al. 2024 WCLC OA09.05.
[12] Benjamin Besse, et al. 2024 ESMO LBA55
[13] X. Wang, et al. 2024 WCLC. EP.12D.04.
[14] J. Yang, et al. 2024 WCLC PL04.10.
[15] H. Chen, et al. 2024 WCLC P3.12D.05.
[16] J.W. Goldman, et al. 2024 WCLC MA12.06.
[17] J.Wang,et al. 2024 WCLC PL04.07.
[18] Byoung Chul Cho et al. 2024 ASCO Rapid Oral 8516.

CRC Number：EM-166926
Approve date：2024-9-29

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Olivia

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