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【2024 CSCO年会创新专场】李聪教授：解析塞利尼索联合R-CHOP一线治疗双打击与三打击B细胞淋巴瘤的探索性研究

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：2024 CSCO 大会

第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会于2024年9月25日~29日在“海上花园”厦门举办。作为中国肿瘤学领域最具影响力、学术水平最高的学术盛会之一，今年的CSCO大会将以“以患为本，共享未来”为主题，汇聚国内外顶尖肿瘤学专家、学者及产业界精英，共同探讨肿瘤防治的最新进展、前沿技术及未来趋势。在创新药物临床研究数据专场，浙江省肿瘤医院李聪教授以第一研究者身份口头报告了一项前瞻性探索性^[1]，研究显示，XPO-1抑制剂塞利尼索与标准化疗方案RCHOP联合使用，对初治的双打击/三打击的高级别淋巴瘤患者表现出良好的疗效和安全性。该研究结果为未来的高危淋巴瘤患者治疗提供了新的思路。

李聪

副主任医师

毕业于中山大学，多年从事淋巴血液系统肿瘤的临床、教学、科研工作。
所获荣誉:中国抗癌协会青年理事会青年医师辩论赛二等奖，中国临床肿瘤学会抗白血病和抗淋巴瘤联盟中青年专家TED病例大赛第三名，浙江省肿瘤医院“优秀教学秘书”，“优秀共产党员”。

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李聪教授CSCO现场演讲照片

研究背景

近年来，双打击（DH）和三打击（TH）的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗仍然面临重大挑战。根据2016年WHO新分类，DH/TH DLBCL的定义主要基于MYC、BCL2和BCL6的重排情况。尽管最新的分类已删除了部分BCL6重排的相关内容，但在临床实践中，合并此类基因变异的患者通常都被视为高危群体。XPO-1（核输出蛋白1）在DLBCL中高表达，且与不良预后相关，因此被认为是潜在的治疗靶点。

塞利尼索（Selinexor）作为一种XPO-1抑制剂，多项研究显示其与多种药物联合使用时，存在协同效应，尤其是在复发或难治性淋巴瘤患者中。因此，开展前瞻性临床研究验证塞利尼索在高危淋巴瘤（如DH/TH DLBCL）中的疗效，具有重大临床意义。

研究设计

本研究为一项前瞻性、探索性、单臂的II期临床试验，旨在评估塞利尼索与标准化疗方案RCHOP联合使用在DH/TH DLBCL患者中的疗效与安全性。

本研究共纳入11例初治的DH/TH DLBCL患者，所有患者均未接受过化疗或放疗。研究中，患者接受塞利尼索（60mg，每周一次）与RCHOP联合治疗，疗程为6个周期。疗效评估通过PET-CT在4个周期和6个周期后进行，同时对患者的肿瘤组织进行下一代测序（NGS）检测，并通过外周血样本进行ctDNA动态监测。

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图1. 研究设计

研究主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）以及安全性，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、至起效时间（TTR）、总生存（OS）、持续缓解时间（DoR）与无进展生存期（PFS）。

研究结果

研究结果显示，所有患者均实现缓解，客观缓解率（ORR）达到100%。具体而言，9例患者获得完全缓解（CR），2例患者获得部分缓解（PR）（图2）。

图2. 主要研究结果

在安全性方面，观察到明显的血液学毒性，尤其是中性粒细胞减少和血小板减少。此外，消化道症状（如恶心、呕吐）也较为突出，导致部分患者在治疗期间需要调整塞利尼索的剂量或推迟用药。经过一线化疗后，4例获得CR的患者接受了自体造血干细胞移植以巩固治疗。研究中还发现，仅有1例患者在随访过程中出现了继发中枢神经系统受累，且该患者的肿瘤细胞通过脑脊液检测被发现。

NGS检测结果显示，存在21个具有临床突变意义的基因改变，其中BCL6和IGLL5为最常见的突变基因，且75%的患者出现了TNFRSF14基因的突变。ctDNA监测结果显示，81.8%的患者检测到了154个基因的变异，而在4个周期化疗后，7例患者的外周血中肿瘤基因突变降至0，提示RCHOP联合塞利尼索一线治疗可能达到了较深的临床缓解。

研究结论

本研究表明，塞利尼索联合RCHOP一线治疗初治DH/TH DLBCL患者具有良好的疗效和安全性，所有患者均达到ORR。尽管存在一定的血液学毒性和消化道不良反应，但整体安全性可控。NGS和ctDNA监测结果进一步支持了该治疗方案的有效性。基于本次小样本的积极结果，该研究团队计划开展更大规模的多中心前瞻性研究，以验证这些发现并进一步探索该治疗方案的临床应用潜力。

本研究结果为未来的治疗策略提供了新的思路，尤其是在高危淋巴瘤患者的管理中。

研究点评

在当前淋巴瘤治疗的研究中，塞利尼索作为一种XPO-1抑制剂，展现出与多种药物联合使用时的协同效应，尤其是在治疗复发或难治性淋巴瘤患者中。多项临床前研究表明，塞利尼索能够通过抑制FOXO1的核输出，增强顺铂的疗效，并通过诱导p27、降低生存素水平、抑制DNA修复蛋白的积累，来克服肿瘤细胞的耐药性。此外，塞利尼索还被发现能够激活P53，调节PI3K/AKT通路，从而增强对BTK抑制剂的敏感性^[2-4]。这些研究结果为塞利尼索与标准化疗方案RCHOP的联合应用提供了理论基础，显示出其在治疗DH/TH DLBCL患者中的潜力。

另外，在药物联合治疗中，有效管理药物的副作用至关重要。研究中观察到，尽管塞利尼索与RCHOP的联合治疗显示出良好的疗效，但也伴随明显的血液学毒性，如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等。为了有效管理这些副作用，因此，临床医生应在治疗过程中密切监测患者的血液学指标，并根据患者的耐受性及时调整药物剂量或治疗方案。此外，患者的支持性治疗也应得到重视，包括使用生长因子来促进血细胞的恢复，以及提供适当的营养支持和对症治疗，以减轻消化道反应（如恶心、呕吐）等不良反应。

同时，考虑到不同亚型B细胞淋巴瘤的生物学特性和预后差异，未来的研究应进一步探索该治疗方案在其他亚型（如GCB和ABC亚型）中的适应性和疗效。特别是在高危患者群体中，评估不同亚型对治疗反应的差异，将有助于优化个体化治疗策略，提高患者的整体生存率和生活质量。

综上所述，塞利尼索与RCHOP的联合治疗为DH/TH DLBCL患者提供了新的治疗选择，未来的研究将进一步验证其在不同亚型患者中的应用潜力，并探索更为有效的管理策略以应对治疗中的副作用。

参考文献

[1] Cong LI. Xpo-1 Inhibitor Selinexor In Combination With Rchop Is Aneffective Chemotherapy Regimen For Patients With Double/Triple-Hit Large B- Cell Lymphoma. 2024 CSCO

[2]Como C. Stucchi S, De Cesare M et al. Bioxhem Pharmacol 2018;14793-103.

[3] Azmi AS Khan HY, Muqbl L et al Clin Cancer Res. 202026(6:1338-1348

[4]Tumer et at Jounal of Hematology & Cncclogy (2016) 9.73

责任编辑：肿瘤资讯-Ashelin
排版编辑：肿瘤资讯-Ashelin

本文整理自2024 CSCO大会现场及相关资料整理，未经演讲者审阅，仅供参考交流之目的，转载的稿件版权归原作者和会方所有。