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林振宇教授：局部晚期直肠癌免疫新辅助探索及思考

2024年10月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型局部晚期直肠癌（LARC）患者，既往标准治疗是新辅助放化疗后行全直肠系膜切除（TME）。随着免疫治疗的出现，对于免疫治疗在新辅助治疗中的作用在不断探索并取得初步成果。在山东大学齐鲁医院“齐肿内科大查房”第148期“研究者说”栏目中，特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院林振宇教授深入盘点分析LARC中免疫新辅助治疗研究数据，并融入对多种治疗模式优劣和发展方向的思考。

林振宇

副主任医师副教授

华中科技大学附属协和医院肿瘤中心腹部肿瘤科副主任
华中科技大学附属协和医院肿瘤中心腹部肿瘤科Ⅲ病区主任

美国阿肯色医科大学洛克菲勒癌症中心博士后

中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员

中国抗癌协会学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会早期临床试验研究协作组委员

湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书
湖北省临床肿瘤学会生物标志物专业委员会常委
湖北省抗癌协会大肠癌专业委员会委员

LARC的概念相对宽泛，具有非常强的异质性。针对LARC患者，当前指南推荐的主流治疗模式为新辅助放化疗+间隔期化疗，后行TME 手术+术后辅助治疗。尽管该治疗模式已在临床开展近20年，但仍面临着两大现实问题悬而未决：第一，新辅助治疗+TME手术后，患者5年远处转移率高达30%，影响患者生存；第二，对于低位直肠癌患者，面临永久性造瘘的问题，大大降低了患者的生活质量。因此，降低远处转移率、提高完全缓解率是临床治疗中孜孜追求的目标。

短程放疗序贯化疗vs长程放化疗

既往LARC新辅助治疗中多采用长程放化疗。近年来，Polish Ⅱ、RAPIDO、STELLAR三项大型Ⅲ期研究的成功验证了短程放疗序贯化疗模式的有效性。基于以上研究结果可见，无论短程放疗序贯的化疗方案及周期，该模式在病理完全缓解（pCR）和生存数据方面均非劣于长程放化疗。这是当前新辅助放疗领域的相关进展。

dMMR/MSI-H结直肠癌（CRC）的新辅助免疫治疗

谈及肠癌免疫治疗，不得不提及错配修复缺陷/高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）型肠癌患者。免疫治疗已改变了晚期dMMR/MSI-H型转移性CRC患者的治疗实践，那么精准治疗时代下，免疫治疗在LARC新辅助中扮演怎样的角色？免疫治疗的加入能否为肠癌新辅助治疗带来助益？

NICHE研究作为全球首个针对非转移性结肠癌新辅助免疫治疗研究，自研究开始就备受关注。结果显示，新辅助双免治疗的pCR率达60%；无独有偶，中山六院邓艳红教授团队开展的PICC研究中，新辅助免疫治疗局部进展期CRC也带来超过65%的pCR率。而2022 ASCO年会上公布的Dostarlimab新辅助治疗LARC的研究中，临床完全缓解（cCR）率达到100%（n=14），该研究随后发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。新辅助免疫治疗助力该类患者开启了“去化疗”，甚至是“去手术”的全新治疗模式。

pMMR/MSS mCRC的新辅助免疫治疗

CRC中MSI-H的患者占比仅约5%，临床中占比90%以上的MSS型肠癌患者应如何通过免疫治疗实现“破局”，成为临床探索和关注的热点。2019年ASCO年会上公布了来自日本学者的Voltage研究结果，该研究采用长程放化疗后序贯5个周期免疫治疗的新辅助治疗策略，在MSI-H型肠癌患者队列中pCR率为60%，可谓意料之中；振奋人心的是，该策略在MSS型肠癌中的pCR率达到了30%，令人印象深刻。正如前面提及的，短程放疗序贯化疗的模式并不劣于长程放化疗，甚至短程的大分割放疗可以更好地与免疫机制协同。因此，我们中心迅速开展了UNION Ⅱ期研究，采用短程放疗后给予化疗+免疫的研究设计。入组27例患者（dMMR 1例，pMMR 26例）中，总体人群pCR 为48.1%。
基于此，我们继续开展了新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗LARC的随机对照多中心Ⅲ期UNION研究。相较于Ⅱ期研究，除了设置了长程放化疗作为对照组外，在试验组给予了为期1年的免疫围术期治疗，以明确免疫围术期治疗能否进一步提升患者生存。研究于2023 ESMO年会以LBA口头报告形式亮相，结果显示，短程放疗序贯免疫联合CAPOX治疗组患者的pCR率达39.8%，相比对照组的15.3%显著提升（P＜0.001），最终见刊国际顶刊《肿瘤学年鉴》。

除了UNION研究，中国学者近年来在直肠癌新辅助治疗领域多有成果，可谓高歌猛进。由复旦大学附属肿瘤医院团队牵头开展的TORCH研究证实，通过“短程放疗联合化疗、免疫治疗全程新辅助治疗（iTNT）”方案，可有效提升LARC退缩疗效，肿瘤CR率达到55.8%，意味着超过半数的患者采用短程TNT联合免疫治疗的模式获得CR，有望为局晚期直肠癌患者实现“保肛”治疗带来新选择。该研究已于今年7月见刊《临床肿瘤学杂志》（JCO）。

2024年8月1日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授作为Leading PI带领结直肠癌MDT团队在Cancer Cell在线发表了新辅助长程放化疗联合免疫对比新辅助放化疗治疗pMMR LARC患者的前瞻性、随机对照临床研究，主要终点为新辅助治疗CR率。新辅助放化疗联合免疫组将CR率从放化疗组的26.9%提高至44.8%（P=0.031）。

不论长程或短程放疗联合免疫治疗，均带来pCR率的明显提高，特别是短程放化疗联合免疫的pCR率在数值上更高。REGINA研究探索了Ⅱ~Ⅲ期pMMR/MSS或dMMR/MSI-H直肠癌患者中，瑞戈非尼+纳武利尤单抗新辅助治疗后短程放疗的作用。这一采用新型靶免联合“去化疗”模式的研究于2024年ESMO GI上更新。结果显示24例接受手术的pMMR患者中，6例（25%）达到pCR，另外5例患者达到cCR行等待观察策略，因此总CR率达到36.6%。

华中科技大学同济医学院附属协和医院开展的Union-TNT研究使用短程放化疗序贯呋喹替尼联合阿德贝利单抗及CAPEOX新辅助治疗的模式治疗高危LARC患者。研究目前入组39例患者，13例患者结束治疗，1例评估为cCR，12例接受手术，10获得TRG分级评估结果，7例达到pCR，3例部分缓解（PR），CR率达到8/11（72.7%），但是不良事件（AE）发生率也相应升高。