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【2024 CSCO年会】邱海波教授：中位PFS 25.7个月！奥雷巴替尼治疗TKI耐药的SDH缺陷型GIST疗效数据更新

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月25~29日，第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会在厦门隆重召开。26日下午的创新药物临床研究数据专场1，中山大学肿瘤防治中心的邱海波教授报告了奥雷巴替尼（HQP1351）治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型胃肠间质瘤（GIST）的更新结果，再次展现了奥雷巴替尼的卓越疗效和良好的安全性与耐受性。

研究背景

GIST的发生率低，SDH缺陷型GIST发生率更低，仅占所有GIST的10%。SDH缺陷型GIST的发生主要源于SDH胚系突变和SDHC表观遗传学改变，该类型肿瘤的特征包括好发于青少年，可发生淋巴结转移，形态学表现为多结节结构，淋巴血管受累多见，免疫组化不表达SDHB，缺少KIT和PDGFRA突变等。既往获批治疗GIST的药物，包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等，疗效均非常有限，NCCN指南中对此类肿瘤没有优选推荐药物。有研究显示抑制IGFR或FGFR可能有潜在的治疗价值。

奥雷巴替尼是一个多靶点TKI，靶点包括BCR-ABL、KIT、SRC、FGFR和PDGFRA。临床前研究证实奥雷巴替尼对TKI耐药GIST细胞株有抗增殖作用，前期的临床研究发现奥雷巴替尼对SDH缺陷型GIST有治疗作用。

研究方法

Ⅰ期奥雷巴替尼研究（NCT 03594422）纳入的是进展期或是转移性伊马替尼原发耐药的GIST患者（伊马替尼一线治疗6个月内肿瘤进展或是SDHB缺陷型）或是其他缺少恰当治疗的实体瘤患者，给予奥雷巴替尼隔日口服，剂量20~50 mg，28天一周期。确定了用于成人和青少年患者（12~18岁）的Ⅱ期推荐剂量40 mg，可根据体重在20~40 mg范围内进行剂量调整，根据先期结果将SDH缺陷型GIST患者作为研究重点，患者的ECOG≤2，有充分的肝肾和骨髓储备功能。

研究结果

共纳入26例患者，中位年龄30岁（13~56岁），女性19例，男性7例，原发于胃的GIST 24例（92.3%），50%患者接受过≥三线治疗，以SDHB胚系突变为主。

可评估的26例患者中，6例达到部分缓解（PR），总缓解率23.1%，中位治疗持续时间15.6个月（1.8~42.3个月），24例患者的PR和疾病稳定（SD）持续时间超过16周，临床获益率（CBR）92.3%。中位无进展生存期（PFS）达到25.7个月[95%可信区间（CI）12.9个月~未达到]，而既往研究中舒尼替尼和瑞戈非尼在这类患者治疗的中位PFS仅为6.0个月（95%CI 2.0~10.0个月）和5.5个月（95%CI 1.0~8.0个月）。

奥雷巴替尼的总体安全性较好，最常出现的毒副作用有发热、转氨酶增高、高尿酸血症、贫血、黑色素痣、冠状病毒阳性、便秘、头痛、腹痛、呕吐、白细胞增高、肌痛、恶心、腹泻等，≥3级毒副作用并不常见，主要是无症状的转氨酶升高。

药物动力学分析显示，30~50 mg剂量时，奥雷巴替尼的稳态暴露浓度成比例增加，多次服药后可在6~8小时达到血浆药物浓度峰值，最小清除半衰期13~18小时，多次服药未观察到药物累积。

机制研究发现，在体外奥雷巴替尼对SDH缺陷型肿瘤细胞株的抗增殖作用、对SDH缺陷型GIST原代细胞的生长抑制作用均优于伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等药物，主要影响与细胞生存、凋亡、血管生成、增殖和缺氧等相关的信号途径。

结论

这项研究是目前世界上最大的有关TKI治疗SDH缺陷型GIST的前瞻性研究，奥雷巴替尼在良好的耐受性和安全性基础上，缓解率达23.1%，CBR达92.3%，预估中位PFS达25.7个月，这是多线治疗SDH缺陷型GIST从未有过的疗效。奥雷巴替尼的治疗机制可能与多个信号途径相关，包括肿瘤血管生成、细胞凋亡等。奥雷巴替尼的Ⅲ期临床研究即将展开。

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda

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