目的：探讨伴DDX41基因突变的老年急性髓系白血病（AML）的治疗方法。
方法：回顾性分析2023年1月遂宁市中心医院收治的1例来那度胺联合阿扎胞苷治疗伴DDX41基因突变的老年AML患者的临床资料，并进行文献复习。
结果：患者为83岁女性，既往有心房纤颤及糖尿病病史，初诊时体能状态差，需要住院输血等对症支持治疗。经骨髓涂片、骨髓流式细胞术、AML基因检测，诊断为急性单核细胞白血病，DDX41、ASXL1基因突变阳性，高危组。2023年2月给予来那度胺（10 mg，第1天至第10天）联合阿扎胞苷（100 mg，第1天至第5天）方案治疗1个月达完全缓解，2023年4月和6月分别进行第2、3个疗程来那度胺（10 mg，第1天至第10天）联合阿扎胞苷（100 mg，第1天至第7天）方案治疗。患者治疗期间未出现严重不良反应。继续治疗和随访中。
结论：c提供了一种新的治疗选择，其安全有效，值得临床进一步探讨。
急性髓系白血病（AML）为血液系统恶性肿瘤，老年人常见，常合并基因突变。2015年在髓系肿瘤先证家系筛查中发现了DDX41基因，DDX41已是AML中最常见的突变基因之一。伴有DDX41基因突变的AML目前无统一的治疗方案，现报道1例伴DDX41基因突变的老年AML患者的诊治经过，为此类患者的治疗提供参考。
1 临床资料
患者，女性，83岁，因心脏不适、乏力1个月余，于2023年1月31日入我院。4年前诊断为心房纤颤，长期口服地高辛、利伐沙班、曲美他嗪、呋塞米等药物治疗；糖尿病史1年。入院查体：生命体征平稳，贫血貌，心律不齐，脉搏短绌，余无明显异常。入院后血常规：白细胞计数（WBC）1.4×10 9/L，血红蛋白（Hb）68 g/L，平均红细胞体积（MCV）123.4 fL，血小板计数（Plt）35×10 9/L，网织红细胞百分比（RET%）4.8%；叶酸、维生素B 12正常；铁蛋白373 ng/ml；乳酸脱氢酶（LDH）257.0 U/L；骨髓涂片：单核细胞比例异常增高，以原始幼稚单核细胞为主，占24%，考虑急性单核细胞白血病。
骨髓流式细胞术检测：原始细胞占有核细胞的24.86%，该群细胞表达CD34、CD13、CD33、CD117、HLA-DR，不表达CD3、CD5、CD7、CD8、CD10、CD11b、CD14、CD15、CD16、CD19、CD20、CD56、CD64。髓系白血病融合基因（25种）检测阴性。
AML基因检测：Ⅰ类突变DDX41 c.1574G>A p.R525H 7.7%，DDX41 c.121C>T p.Q41* 46.2%，ASXL1 c.2512A>T p.K838* 4.5%；Ⅱ类突变CBL c.1250C>G p.P417R 7.9%，TP53 c.638G>A p.R213Q 5.4%。染色体核型：46，XX[20]。诊断为急性单核细胞白血病，DDX41、ASXL1阳性，高危组。
入院后予输注红细胞悬液等对症支持治疗，2023年2月21日开始行来那度胺（10 mg，第1天至第10天）联合阿扎胞苷（100 mg，第1天至第5天）方案治疗，治疗过程顺利，无严重感染等并发症，病情好转出院。
4月13日血常规：WBC 7.8×10 9/L，Hb 115 g/L，MCV 113.8 fL，Plt 320×10 9/L；骨髓涂片：有核细胞增生活跃，偶见原始幼稚单核细胞，骨髓象示完全缓解（CR）；骨髓流式细胞术检测：异常原始/幼稚髓系细胞占有核细胞1.27%，表达CD34、HLA-DR、CD13、CD33，CD117部分阳性，CD45弱阳性，不表达CD11b、CD15、CD36、CD14、CD64、CD10、CD19、CD56，提示为肿瘤细胞来源。1个疗程后患者骨髓达CR。4月25日行第2个疗程来那度胺（10 mg，第1天至第10天）联合阿扎胞苷（100 mg，第1天至第7天）化疗，过程顺利，无不良反应发生。
6月21日骨髓涂片：有核细胞增生活跃，示CR象。骨髓流式细胞术检测：异常原始/幼稚髓系细胞占有核细胞的1.09%，表达CD34、CD117、HLA-DR、CD13，CD33部分阳性，CD45弱阳性，不表达CD11b、CD15、CD36、CD14、CD64、CD10、CD19、CD56，提示为肿瘤细胞来源。6月26日行第3个疗程来那度胺（10 mg，第1天至第10天）联合阿扎胞苷（100 mg，第1天至第7天）治疗。患者继续治疗和随访中。
2 讨论
2015年首次在髓系肿瘤先证家系筛查中发现胚系突变基因DDX41，其是DEAD-box RNA解旋酶家族的成员，为抑癌基因家族。DDX41基因由17个外显子组成，位于染色体5q35.3。DDX41基因编码蛋白主要分为N端结构域、DEAD盒结构域、解螺旋酶C结构域和C段结构域，该蛋白主要参与前体mRNA剪切、固有免疫反应以及核糖体生物合成。DDX41与树突细胞和巨噬细胞中的细胞内DNA相互作用，通过STING-干扰素途径的刺激物激活先天性免疫 。
髓系肿瘤与DDX41基因关系密切，1.3%～3.8%髓系肿瘤患者存在DDX41基因突变，DDX41目前为AML最常见的突变基因之一，具有遗传易感性。
最近发现斑马鱼中的DDX41通过R环防止炎症级联反应，从而抑制过度产生造血干细胞和祖细胞。DDX41突变或低表达导致骨髓肿瘤的增殖能力增强，并导致抗分化和凋亡能力下降。在体细胞DDX41突变中，髓系肿瘤约80%突变类型为R525H，9%为G530D/S，7%为P321L，3%为T227A/M，不足5%为截短等位基因。本例患者DDX41基因突变位点为p.R525H（7.7%）、p.Q41（46.2%），p.R525H为国际上报道最常见的体细胞突变类型，我国研究者证实中国人最常见的体细胞突变类型为p.R525H。p.Q41为截短等位基因突变，研究显示其在德国人中常见。伴有DDX41基因突变的AML以老年人常见，并以男性为主，多数有前驱血细胞减少史，骨髓原始细胞比例相对较低，染色体通常为正常核型，常合并其他体细胞突变，如ASXL1（26%）、TP53（23%）、TET2、EZH2、SRSF2、DNMT3A基因突变 ，合并的突变基因包括TP53，但并不影响预后。具有DDX41突变的骨髓增生异常综合征（MDS）可能更快地向AML转化，总生存（OS）无明显差异。本例患者既往有血细胞减少史，血细胞减少的程度不如其他类型AML明显，骨髓原始细胞比例在20%左右，伴有ASXL1基因突变，与既往报道一致。
目前，对于伴DDX41基因突变的AML并无标准的治疗方案，常用的方案有化疗、去甲基化药物（HMA）、来那度胺、HMA联合维奈克拉（VEN）等。至于哪种治疗方式最优，尚无定论。DDX41相关AML化疗的CR率为96%，造血干细胞移植后复发率相对较低。伴DDX41基因突变的AML患者OS延长，对化疗反应佳。伴DDX41基因突变的AML对HMA的反应率为73%。另一项研究显示，阿扎胞苷单药对75%伴DDX41基因突变髓系肿瘤患者有效。Negoro等发现，与不伴DDX41基因突变的髓系肿瘤相比，伴DDX41基因突变的患者对来那度胺单药治疗反应更好（100%比53.4%）。同时还发现，与其他患者相比，低表达或DDX41基因突变的患者表现出更好的应答率（78%比20%），提示DDX41不同的突变状态（突变、缺失、低表达）可能与对来那度胺的反应相关；另外，7例伴DDX41基因突变或缺失的髓系肿瘤患者中，57%患者对来那度胺单药治疗有反应。
一项多中心研究中，28例伴DDX41基因突变的AML患者中14例行HMA+VEN方案化疗，其中10例获得CR，CR率达71%。美国梅奥诊所回顾性分析39例伴DDX41突变MDS/AML患者，15例接受HMA+VEN或化疗的患者均获得CR，16例患者行造血干细胞移植，其中7例（44%）死亡。有研究对29例伴DDX41基因突变的MDS/AML患者进行分析，发现移植组（13例）和非移植组（16例）中位OS时间分别为3.2、11.4年，差异无统计学意义，但移植组患者移植后非复发死亡率高，提示异基因造血干细胞移植并不能延长此类患者OS时间，疾病进展或复发时才建议行异基因造血干细胞移植。虽然化疗有很好的效果，但有小样本的研究发现伴DDX41基因突变的AML患者姑息治疗的OS明显优于化疗患者。因此，对于DDX41基因突变相关AML的治疗仍需要进一步探讨。
本例患者为超高龄，既往有心房纤颤及糖尿病史，初诊时体能状态差，需要住院输血等对症支持治疗，生命质量差。既往研究提示伴DDX41基因突变AML患者采用HMA、来那度胺单药治疗效果均较好，为了提高疗效，我们选择阿扎胞苷联合来那度胺进行诱导治疗，经过1个疗程达到CR，血象恢复。后续治疗过程顺利，无严重感染、出血、胃肠道不良反应及心血管不良事件等发生，耐受性好。但是，由于本例患者治疗及随访时间短，所以长期疗效仍需观察，且患者在前期的治疗及随访过程中未对DDX41基因进行监测，后期可对该基因进行监测。
综上，对于伴DDX41基因突变的AML，目前暂无标准的治疗方案，对于高龄伴DDX41基因突变的AML患者，可尝试选择来那度胺联合HMA治疗，但仍需要进一步研究。
以下说法是否正确：p.R525H为国际上报道最常见的体细胞突变类型，我国研究者证实中国人最常见的体细胞突变类型为p.R525H。
A.是
B.否
刘娟. 来那度胺联合阿扎胞苷治疗伴DDX41基因突变的老年急性髓系白血病1例并文献复习[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(08)：485-487.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20230828-00026
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