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探索PD-L1表达对HER2阳性胃癌患者免疫微环境的影响

09月20日

来源：北京大学肿瘤医院消化内科

北京大学肿瘤医院沈琳教授团队近期在《Molecular Cancer》期刊上发表了题为《Implications of PD-L1 expression on the immune microenvironment in HER2-positive gastric cancer》的重要研究。该研究探讨了帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗对HER2阳性胃癌患者的治疗效果，重点关注PD-L1 CPS≥1和CPS<1的免疫微环境差异。

KEYNOTE-811研究显示，帕博利珠单抗、曲妥珠单抗联合化疗能够显著改善CPS≥1的HER2阳性胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，对于CPS<1的患者，联合治疗并不获益，这促使我们进一步探讨PD-L1 CPS<1与CPS≥1患者胃癌肿瘤微环境特征差异。

图1 研究设计以及胃癌HER2阳性肿瘤免疫微环境空间特征

该研究纳入了北京大学肿瘤医院三个患者研究队列进行分析。队列一包括106名CPS<1的HER2阳性胃癌患者，其中73名接受了抗HER2治疗联合化疗，33名接受了包括免疫治疗的联合治疗方案。我们在队列中发现，在PD-L1 CPS<1的胃癌HER2阳性患者中，接受抗HER2联合免疫治疗对比单纯抗HER2治疗，在PFS和OS方面，未见改善，结果与KEYNOTE-811研究一致。

队列二纳入了160名胃癌HER2阳性患者，比较PD-L1 CPS≥1和CPS<1患者的肿瘤微环境差异，包括免疫细胞浸润和空间关联。分析结果显示，CPS≥1患者多种免疫细胞的空间有效评分显著高于CPS<1患者，尤其是在NK细胞，CD8+ T细胞，CD4+ T细胞，CD4+FoxP3- T细胞，CD4+PD-L1+ T细胞等亚型。

图2. 胃癌HER2阳性肿瘤单细胞分析

队列三进行了8例HER2阳性胃癌患者10个样本单细胞转录组测序，深入揭示了各个免疫细胞亚群基因表达以及通路富集在两组PD-L1 有无表达之间的免疫反应差异。研究发现在PD-L1 CPS≥1患者中，CD4,CD8 T细胞富集T细胞共刺激、T细胞成熟和迁移等功能，而在PD-L1 CPS<1患者中，更多富集包括IL-1结合，IL-5产生，以及血管生成等相关的基因表达谱。在进一步的细胞通讯分析提示，CPS≥1患者中，显示了更多的激活NK细胞、T细胞、B细胞的受体配体对，而在CPS<1中，显示了更多肿瘤基质生成，纤维化相关的受体配体富集。本研究的主要发现之一是，在HER2阳性，CPS<1特征的胃癌中存在CXCR4+ M2巨噬细胞，与预后不佳相关。值得注意的是，在接受抗HER2治疗后，可以观察到治疗后样本中此类巨噬细胞的比例和表达均有所下降，提示潜在的联合治疗机制。

综上所述，在胃癌HER2阳性患者中，不同CPS表达的免疫微环境特征差异显著，PD-L1 CPS≥1的患者因其更有利的免疫微环境，更可能对抗HER2联合抗PD-1/PD-L1治疗反应更好。在制定HER2阳性胃癌患者的治疗方案时，需要根据PD-L1表达和肿瘤微环境特征进行判断，以提升治疗反应和改善患者生存。

本文第一作者为陈杨副教授、郏科人博士研究生，本文通讯作者为张小田教授、沈琳教授。

文章原文链接：Chen Y, Jia K, Chong X, Xie Y, Jiang L, Peng H, Liu D, Yuan J, Li Y, Feng X, Sun Y, Li J, Zhang X, Shen L. Implications of PD-L1 expression on the immune microenvironment in HER2-positive gastric cancer. Mol Cancer. 2024 Aug 20;23(1):169. doi: 10.1186/s12943-024-02085-w. PMID: 39164705; PMCID: PMC11334343.

排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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