2024年9月14日，ESMO年会期间重磅公布了KEYNOTE-811最终总生存（OS）阳性结果，备受领域关注。为了及时传递新动态，“中国首发：KEYNOTE-811最终分析数据”会议也于当天云端召开，一众专家聚焦KEYNOTE-811的最新成果，分别从临床、统计学和研究者视角深度探讨，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗在HER2阳性、局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者一线治疗的临床价值和意义。
此次大会特邀北京大学肿瘤医院彭智教授担任主持人，引导专家思维碰撞；KEYNOTE-811中国Leading-PI 解放军总医院徐建明教授同步报道ESMO大会幻灯；复旦大学附属中山医院刘天舒教授、四川大学华西医院康德英教授及徐建明教授在会中接受访谈，以期将胃癌领域最新进展和最新理念传递给国内胃癌领域医生。【肿瘤资讯】特整理重点内容如下，以飨读者。
彭智教授开场对KEYNOTE-811研究获2024 ESMO年会口头报告殊荣，并同期以Letter形式发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）表示祝贺。他介绍此前国内外均已批准帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性、PD-L1 CPS≥1局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌的适应症，并邀请徐建明教授分享本次发布的KEYNOTE-811研究的最终分析数据。
KEYNOTE-811研究最终分析：帕博利珠单抗联合疗法显著延长HER2阳性一线胃癌患者生存期
徐建明教授进行了《KEYNOTE-811研究最终分析数据》的精彩报告。以氟嘧啶类和铂类为基础的化疗联合曲妥珠单抗是HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌的标准一线治疗。Ⅲ期KEYNOTE-811研究[1]探索了帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性、局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。在Ⅲ期KEYNOTE-811研究的先前分析中，与安慰剂联合化疗和曲妥珠单抗相比，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗在不可切除HER2+ mG/GEJ癌的一线治疗中，特别是在PD-L1 CPS≥1的患者中，提供了更好的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存（PFS），支持批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2阳性、PD-L1 CPS≥1局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌。此次ESMO年会上呈现了KEYNOTE-811的OS最终分析结果。
研究纳入年龄≥18岁、既往未接受过治疗的不可切除HER2阳性 mG/GEJ腺癌患者，不论PD-L1状态如何，按1:1的比例随机分配，并接受帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W）或安慰剂（IV Q3W）加化疗[5-FU和顺铂（FP）或卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）]和曲妥珠单抗治疗。并根据地区、PD-L1 CPS评分和化疗方案进行亚组分层。主要终点为PFS（RECIST v1.1，BICR）和OS。次要终点为ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性。最终分析数据截止日期为2024年3月20日。
共有698例患者被随机分配（350例患者为帕博利珠单抗+标准治疗组；348例患者为安慰剂+标准治疗组）。中位随访时间为50.2个月。
在最终分析中，意向治疗人群（ITT），帕博利珠单抗+标准治疗组 vs 安慰剂+标准治疗组显著改善中位OS，分别为20.0个月vs 16.8个月（HR 0.80；95%CI, 0.67-0.94；P=0.0040，小于预先设定的边界值0.0201）。
在意向治疗人群（ITT）中，帕博利珠单抗+标准治疗组 vs 安慰剂+标准治疗组的PFS更长（中位PFS，10.0个月 vs 8.1个月；HR 0.73；95% CI, 0.61-0.87），ORR更高（72.6% vs 60.1%），DOR更优（11.3个月 vs 9.5个月；36个月DOR率为24% vs 15%）。
在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位OS为20.1个月 vs 15.7个月（HR 0.79；95%CI, 0.66-0.95）。帕博利珠单抗+标准治疗组 vs 安慰剂+标准治疗组的中位PFS为10.9个月 vs 7.3个月（HR 0.72；95% CI, 0.60-0.87），ORR为73.2% vs 58.4%，DOR为11.3个月 vs 9.5个月。
安全性方面，整体上帕博利珠单抗的加入未增加需要特别注意的治疗相关不良事件。≥3级药物相关不良事件发生率分别为59% vs 51%。
在HER2阳性、局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌 ITT人群一线治疗中，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗对比安慰剂联合化疗和曲妥珠单抗，提供了具有统计学意义和临床意义的OS改善。并且，PD-L1 CPS≥1患者的OS改善更为显著。这些数据支持HER2阳性、局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者一线治疗中使用帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗，并进一步证实该方案是该类患者一线治疗的标准方案。
KEYNOTE-811研究成果显著：帕博利珠单抗为HER2阳性晚期一线胃癌患者带来生存希望
刘天舒教授首先祝贺KEYNOTE-811研究的最终分析结果取得阳性，并表示完成一项如此大的国际多中心Ⅲ期研究，并达到预设终点，实属不易。随后，刘天舒教授从临床角度表达了自己的看法。首先，去年ESMO会议公布的数据显示，ITT人群和PD-L1 CPS≥1亚组患者的中位OS HR值的置信区间分别为跨线和未跨线，即在统计学上为未成功和成功；而今年ESMO会议公布的ITT人群和PD-L1 CPS≥1亚组患者的中位OS HR值的置信区间均未跨过上限1，帕博利珠单抗组相较安慰剂组均在统计学上均存在差异。从临床医生视角来看，临床获益和统计学获益是两个不同的角度，去年和今年ESMO会议分别公布的ITT人群的中位OS绝对值没有变化，均为20.0个月 vs 16.8个月，绝对差值也均为3.2个月，这意味着帕博利珠单抗组相较安慰剂组提升了近1/5的中位OS，ITT人群的中位OS提升具有临床意义。
其次，对于HER2阳性 晚期胃癌患者的治疗，不需再纠结是否检测PD-L1 CPS评分。这与中国HER2阴性晚期胃癌患者的多项研究（KEYNOTE-859、ORIENT-16、CheckMate 649等）相似，由于免疫治疗的加入让整体人群获益，所以并不需要特别强调CPS评分的高低。此外，CPS评分还涉及检测的问题，目前试剂盒的检测标准化仍是一个难题。总之，KEYNOTE-811研究的最终数据更能反映帕博利珠单抗组和安慰剂组的最终差异，此次最终分析数据的发布，验证了帕博利珠单抗的加入确实能够为HER2阳性 局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌带来生存获益。
解读KEYNOTE-811统计魅力：合理设计与数据成熟度铸就成功
康德英教授祝贺了KEYNOTE-811研究取得圆满成功，并发表了自己的两点体会。第一，该研究的统计设计合理。KEYNOTE-811研究围绕3个观察指标（OS，PFS，ORR）采用回退法对 α 进行了巧妙地分配和传导。首次分配：OS 0.02，PFS 0.003，ORR 0.002。由于ORR通过假设检验，α 未消耗，进行2次分配，0.001给了OS（0.021），0.001给了PFS（0.004）。IA2分析，PFS通过假设检验，未消耗 α，最后全部给了OS（0.025）。
第二，如何看待IA3分析ITT人群中，OS的HR=0.84，95%CI（0.70，1.01），上限跨过1，而最新结果为HR=0.80，95%CI（0.67，0.94），P=0.004，有统计学意义。主要与数据成熟度有关。三个时间点（24月，36月，48月）观察例数FA在24个月、36个月、48个月较IA3均有增加，24月、36月、48月试验组例数分别增加了18例、23例、42例。样本量越大，标准误越小，置信区间宽度越窄，精确度越高。
KEYNOTE-811引领胃癌治疗新纪元：免化靶组合成HER2阳性晚期胃癌一线治疗新标准
徐建明教授认为KEYNOTE-811研究的最终结果具有里程碑式的意义。ITT人群中，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗相较化疗联合曲妥珠单抗，中位OS延长了3.2 个月，具有重要的统计学获益和临床获益。此前，ToGA研究[2]开启了HER2阳性晚期胃癌的化疗联合靶向治疗时代，结果显示，化疗联合曲妥珠单抗相较化疗，中位OS延长了2.7个月（13.8个月 vs 11.1个月，HR 0.74，95% CI 0.60-0.91; P=0.0046）。KEYNOTE-811研究中的帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗（免化靶）相当于在靶向联合化疗的基础上，提升了约半年的中位OS，非常了不起。
KEYNOTE-811研究必定会改写全球各国的胃癌诊疗指南，成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗。由于中国HER2阳性晚期胃癌患者中，80%以上为PD-L1 CPS≥1，所以绝大多数HER2阳性晚期胃癌患者能从该适应症获益，KEYNOTE-811研究最终数据的发布，为广大HER2阳性晚期胃癌患者带来了福音。最后徐建明教授在总结环节再次祝贺KEYNOTE-811研究取得成功，并感谢中国各参研中心的积极参与。
排版编辑：肿瘤资讯-HYC
1. Sara Lonardi, et al. Final overall survival for the phase III, KEYNOTE-811 study of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ advanced, unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma. 2024 ESMO 1400O.
2. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
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