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2024 ESMO | 邓艳红教授携口头报告惊艳亮相，依沃西单抗或将改变结直肠癌一线治疗模式

09月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

西班牙巴塞罗那当地时间2024年9月14日，正在进行中的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，下消化道肿瘤分会场，中山大学附属第六医院邓艳红教授以第一研究者身份口头报告了一项最新研究^[1]，研究中采用PD-1/VEGF双抗依沃西单抗± CD47单抗莱法利单抗联合FOLFOXIRI一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者，报告了令人鼓舞的疗效和可控的安全性。该研究将有望改变mCRC一线治疗模式，为该类患者带来全新免疫治疗方案。

邓艳红.jpg 邓艳红教授ESMO现场演讲照片

研究背景

既往基于5-Fu+奥沙利铂+伊立替康的三联化疗与西妥昔单抗/贝伐珠单抗的联合方案，是MSS/pMMR型mCRC的一线标准治疗方案。PD-1/PD-L1单抗则被推荐作为MSI-H/dMMR型mCRC患者的一线治疗，不过，其作为单药在MSS/pMMR型患者中的疗效表现有限。

依沃西单抗是一种靶向PD-1/VEGF的四聚体双特异性抗体，可通过对两条通路的协同抑制产生抗肿瘤作用；莱法利单抗是一种靶向CD47的新型人源化IgG4单克隆抗体，具有与依沃西单抗联合作用时协同增效的潜力。此前一些研究中已经尝试在mCRC的一线标准治疗中增加PD-1/PD-L1单抗，并通过增加肿瘤免疫原性以达到更好的效果。本次研究中，则将评估依沃西单抗±莱法利单抗联合三联化疗在mCRC患者一线治疗中的疗效和安全性。

研究设计

这是一项II期研究，纳入了既往未接收系统治疗、不可切除的复发或转移性CRC，排除了已知为MSI-H/dMMR型的患者。入组患者按1:1随机分组，接受依沃西单抗+ FOLFOXIRI或依沃西单抗 +莱法利单抗+ FOLFOXIRI 治疗8周期，随后接受依沃西单抗+5-FU/LV ±莱法利单抗直至无法获益、不可耐受的毒性或撤回申请。

图1. 研究设计

研究主要终点为研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）以及安全性，次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、至起效时间（TTR）、总生存（OS）、持续缓解时间（DoR）与无进展生存期（PFS）。

研究结果

截止2024年2月，研究总计将40例患者纳入随机化，依沃西单抗组中位随访时间为9.0个月，依沃西单抗 + 莱法利单抗组的中位随访时间为9.6个月。入组患者的中位年龄为58岁，基线时50%的患者的ECOG PS 为1分，两组MSS/pMMR型患者的占比分别为95.5%和100.0%。

表1. 患者基线状况

疗效方面，依沃西单抗组和依沃西单抗+ 莱法利单抗组的ORR分别为81.8%和88.2%，DCR均为100%。截止数据截止日，两组的中位PFS均未到达，9个月的PFS率分别为81.4%（95%CI,52.1-93.7）和86.2%（95%CI, 55.0-96.4）。

表2. 疗效表现

图2. 肿瘤最佳退缩表现

图3. PFS曲线

安全性方面，依沃西单抗组和依沃西单抗 + 莱法利单抗组报告的≥3级治疗相关不良反应（TRAE）的发生率分别为54.5%和44.4%，最常见的≥3级TRAE（发生率≥10%）分别为中性粒细胞减少（13.6%和22.2%），白细胞减少（9.1%和16.7%）。

图4.安全性表现

研究结论

研究中，依沃西单抗 ± 莱法利单抗联合FOLFOXIRI方案在r/mCRC的一线治疗中显示了可信的抗肿瘤活性，两组的9个月PFS率分别为81.4%和86.2%，同时，该方案显示了可控的安全性。研究结果支持未来在更大样本量的研究中进一步评估依沃西单抗+ 莱法利单抗联合化疗的方案在r/m CRC一线治疗中的应用。

研究点评

免疫检查点抑制剂的疗效表现受到肿瘤免疫微环境的影响，目前，免疫治疗已经成为MSI-H/dMMR型mCRC患者的一线标准治疗方案，为该类患者带来长期的生存获益。然而对于MSS/pMMR型mCRC患者，免疫治疗可以带来的获益非常有限。此前，多项研究尝试通过联合方案的应用改进MSS型肿瘤的免疫微环境，然而收效甚微，未能实现改变临床实践^[2,3]。本次研究中创新性采用了PD-1/VEGF双抗联合CD47单抗的联合方案，其中，依沃西单抗通过对PD-1/PD-L1和VEGF通路的双重抑制，可以促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，CD47单抗则通过对CD47的阻断，导致吞噬细胞将肿瘤细胞吞噬。

本次研究在设计时考虑到MSI-H型患者已普遍认为对免疫治疗敏感，因此对已知为MSI-H的患者进行排除，纳入的患者^[1]几乎均为MSS/pMMR型。同时，在两组中肝转移患者占比均超过80%，肿瘤负荷较大，BRAF突变患者占比也超过10%，对于这些既往认为预后较差的患者，研究仍得到优异结果，基于依沃西单抗±莱法利单抗的联合方案呈现出缓解率高、PFS亮眼与安全性可控三大亮点。

其一为高效的肿瘤缓解，既往三药化疗联合方案的ORR（约60%~65%）^[4,5]，本次研究中依沃西单抗±莱法利单抗联合化疗方案的ORR可达到80%以上（81.8%与88.2%），尽管跨临床研究数据不可直接对比，但从数值上依沃西单抗的临床研究表现已令人惊艳，提示大量MSS/pMMR型患者或可从该方案中获益，显示了该方案未来作为一线治疗方案的巨大潜力；其二为亮眼的PFS获益，本次报告数据中，两组的9个月PFS率均同样超过80%，分别达到81.4%和86.2%，中位PFS尚未到达，考虑到既往免疫治疗应答患者的长期“拖尾效应”，接受依沃西单抗±莱法利单抗的患者或也有望达到长期的PFS、OS获益，令人期待该研究后续的长期生存随访结果；其三为可控的安全性，研究中两组的≥3级TRAEs发生率分别为54.5%与44.4%，且以血液学毒性为主要表现，尽管CD47单抗可能导致了更高的贫血风险，但整体依然临床可控，提示了该方案的可行性。

综合看来，本次研究报告的三大亮点极大鼓励了研究者进一步开展更大样本研究的信心，未来，值得进一步探索该联合模式并期待其成功改变临床实践，为MSS/pMMR型mCRC患者带来更高效的一线免疫治疗方案，获得更好的治疗结局。

参考文献

[1] Yanhong Deng, et al. 2024 ESMO. 514MO.
[2] Matteucci L et al. Cancers. 2023; 15:5189.
[3] Ros J et al. Front Oncol. 2023; 13:1112276.
[4] Alfredo Falcone et al.Lancet Oncol. 2015; 16: 1306–15.
[5] Alfredo Falcone et al.Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):497-507.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-CYX