CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在HR+/HER2-早期乳腺癌（EBC）辅助治疗中展现出了巨大的潜力。今年3月NATALEE研究全文荣登《新英格兰杂志》（NEJM），研究结果表明瑞波西利可有效降低II-III期HR+/HER2-EBC患者的复发风险1，开启了CDK4/6i辅助治疗中高危人群的新时代。而此次2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，NATALEE研究4年随访结果以LBA口头报告的形式再次重磅登场，更新结果显示瑞波西利组的无病进展生存率（iDFS）临床获益进一步提升，并且各亚组均有良好获益2。为此，【肿瘤资讯】特邀请了NATALEE研究中国Leading PI, 中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河院士深入解读NATALEE研究这次4年随访结果的重要意义及该研究匠心设计。
肿瘤内科专家，北京协和医学院长聘教授、博士生导师
曾任中国医学科学院肿瘤医院大内科主任
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
HR+/HER2- EBC复发风险和辅助治疗未被满足的需求
早期乳腺癌的治疗目标是治愈，但仍有许多 HR+/HER2- 早期乳腺癌患者即便接受了传统辅助治疗仍会复发转移，进展为不可治愈的疾病。一项荟萃分析研究结果显示，接受内分泌辅助治疗后，1-3个淋巴结转移（N1）和 4-9 个淋巴结转移（N2）的HR+ EBC患者，5年短期复发风险分别为 10% 和 22%，而20年长期复发风险分别为 31% 和 52%3。同时，除了N+患者，N0患者的复发风险也不容小觑，最新真实世界研究结果显示，具有高危因素的 N0 亚组患者接受辅助内分泌治疗后3 年、5 年、7 年内侵袭性疾病复发的累积风险分别高达8.5%、17.4% 和 25.7%4。因此，无论是N+还是N0伴高危因素的II-III期早期乳腺癌患者，短期和长期复发风险均不可忽视。
随着内分泌治疗理念与辅助强化治疗探索的不断深入，HR+/HER2- EBC预后已获得了明显改善，但仍未能满足临床需求，治疗策略需要进一步优化。monarchE是探索HR+ EBC在内分泌治疗基础上联合CDK4/6i的重要临床研究之一，其取得了阳性结果，但monarchE研究仅纳入了淋巴结阳性、高复发风险的HR+/HER2- EBC，排除了多数II期患者和III期N0疾病患者，强化辅助治疗策略仍存在空白5。与之相比，NATALEE研究，纳入了更广泛的II期和III期患者，包括N2+, 全部N1患者和N0伴有高危因素患者，为中高危复发风险的HR+/HER2- EBC强化辅助治疗带来了新的选择1。
2024 ESMO NATALEE研究重磅更新4年随访数据，iDFS获益持续提升
NATALEE研究为一项全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床试验，共纳入5101例II-III期HR+/HER2-EBC患者，1:1随机接受瑞波西利联合内分泌治疗或单独内分泌治疗。
全人群持续获益，瑞波西利辅助强化疗效稳健
2024 ESMO年会上，NATALEE研究4年随访结果再次证实瑞波西利强化辅助治疗方案能够为II-III期患者带来持续的iDFS获益，两组之间的iDFS绝对获益进一步扩大，为临床实践再次增添了用药信心。
4年随访研究结果2显示，中位随访44.2个月后，所有患者均已停止瑞波西利用药，意向治疗（ITT）人群中，瑞波西利组和对照组的4年iDFS绝对获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001）。
同时，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS结果均观察到一致的获益趋势。
广泛的入组人群，符合当下的临床实践
II 期及 N0 伴高危因素患者既往认为复发风险较低，但通过 NATALEE 研究的对照组数据可看出，这些患者在接受 AI 单药治疗 4 年时约有 10～13% 的患者会出现 iDFS 事件，复发风险不容小觑2。而接受瑞波西利联合内分泌治疗后，II期亚组患者的4年iDFS绝对获益可提高4.3%，伴有高危因素的N0亚组患者可提高5.1%2。
（右）：N0亚组患者的4年iDFS绝对获益（5.1%）
同时，相较于2023年SABCS公布的II期亚组和 N0亚组患者的3年iDFS绝对获益（1.6%和2.6%）6，随着随访时间的延长，II期和N0亚组的4年iDFS绝对获益进一步提高。本次 4 年 iDFS 数据再次证明了瑞波西利在这部分人群中的确切疗效，并且打消了之前部分临床专家对于这一人群获益不够明显的疑虑。考虑到这部分患者复发常常较晚，可能随着随访时间延长，瑞波西利组带来的疗效改善会更加显著。
此外，在与 monarchE 研究重叠度较高的 III 期和N1-3亚组人群中，NATALEE 研究也分别取得了 5.9% 和5.0%的 iDFS 提升，这一数据也证明了瑞波西利所带来的获益可在 NATALEE 全人群中得到展现2。
（右）：N1-3亚组患者的4年iDFS绝对获益（5.0%）
考虑到 NATALEE 研究入组人群包含了 monarchE 全部人群且只要有淋巴结转移不再需要判断其他风险因素，瑞波西利上市后或可能改变目前诊疗流程，简化临床治疗决策。
3年辅助方案安全性良好，未报告新不良事件
安全性方面，中位随访时间延长11个月后，所有患者均已停止瑞波西利用药，其中62.8%的患者完成了3年瑞波西利辅助治疗，未见新的安全性信号，总体不良反应与之前报告结果基本一致。其中，既往瑞波西利因不良反应（AE）导致的停药率为19.5%6，而此次报告的因AE导致的停药率仅增加了0.5%，最常见的引起停药的AE为不伴有胆红素升高的肝酶升高2。针对这部分患者，临床实践中可通过毒副反应的预处理及管控，进一步有效降低发生率和严重程度。
OS获益趋势渐显，有望延续瑞波西利晚期研究光环
本次大会还同步更新了NATALEE研究的总生存（OS）结果，结果显示瑞波西利组的死亡风险进一步降低，并呈现OS获益的趋势。在中位随访33.3个月时，相对于对照组，瑞波西利组的死亡风险降低了10.8%（HR=0.892）1，而此次中位随访44.3个月，瑞波西利组的死亡风险进一步降低至17.3%（HR 0.827，P = 0.07）2，瑞波西利辅助治疗有望延续其晚期研究OS的光环，再次取得统计学差异，这在早期乳腺癌的临床研究中十分难得。
独具匠心，构思精妙：NATALEE研究设计的特殊之处及临床思考
目前，无论是monarchE研究还是NATALEE研究均取得了阳性研究结果，为HR+/HER2-EBC患者带来了更优的辅助治疗策略，但相比之下，两者在入组人群和用药方案等方面均存在差异，这也将会导致他们在临床实践中的应用差异。
在入组人群方面，monarch E 研究仅纳入了淋巴结阳性患者（其中 N1 需要伴有特定高风险临床特征），并排除了多数 II 期患者和 III 期 N0 疾病患者，而NATALEE研究包括了monarchE研究中的所有入组人群，及所有 II-III 期中的 N1 患者及N0 伴高危因素患者。根据GLOBOCAN 2022年数据，中国超90%的乳腺癌患者为早期，而II期和III期患者分别占所有乳腺癌的50.7%和16.9%7。因此，相比于III期患者，中国II期乳腺癌患者的比例更高，治疗需求也更为迫切。NATALEE研究有效的覆盖了这一人群患者，更符合中国的临床实践。
在用药方案方面，monarchE的疗程为2年，初始剂量与晚期方案一致，而NATALEE的疗程延长至3年，初始剂量从晚期的600mg调整至400mg。瑞波西利用药方案设计主要考虑到了两个方面，一是乳腺癌患者术后复发转移风险呈双峰分布，分别出现在术后第 2 年和第5年8，3年的用药疗程可覆盖更长时间段，二是辅助治疗阶段患者处于无瘤状态，较低的副作用有利于提高患者依从性。
总而言之，从晚期到早期辅助治疗，瑞波西利临床研究先后5次荣登NEJM，其足以证实瑞波西利的突破性成就和国内外专家的重视程度。而为了迎接“健康中国2030”规划纲要要求、肿瘤总体5年生存率提高15%的巨大挑战，重视数量庞大的HR+/HER2-EBC的复发风险，通过有效的辅助治疗“升级”策略，改善患者生存，甚至实现治愈，势在必行。
总结
在中高危复发风险的II-III期HR+/HER2- EBC患者中，现有的内分泌辅助治疗仍不能满足患者治疗需求，而NATALEE研究，充分证实瑞波西利联合方案可显著改善这部分患者的iDFS，并且随着4年随访数据的公布，瑞波西利组的获益再次提升。NATALEE研究中所有II-III期的N1患者、N0伴高危因素患者及N2+患者均有一致获益，弥补了monarchE研究覆盖人群的局限性，为更多HR+/HER2- EBC提供治愈的机会。
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4. Pedram Razavi, et al. 2024 ASCO e12533.
5. N. Harbeck, et al. 2023 ESMO LBA17.
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8. 刘玲玲,等.不同分子分型乳腺癌术后复发转移风险及其时间分布规律[J].中国卫生统计,2017,2.
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